艾乐替尼(Alectinib)一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌优于克唑替尼

2020-10-12 作者: 康必行-小喆

       棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)基因与间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排(EML4⁃ALK)是NSCLC常见驱动基因突变类型之一。2007年日本学者首次在肺癌患者中发现由于染色体倒位形成的EML4⁃ALK基因重排现象及其与肺癌发生和进展的相关性[1]。EML4⁃ALK重排在NSCLC中的发生率为3%~5%,更常见于年轻、不吸烟的腺癌患者,往往不与EGFR及KRAS突变并存[2]。目前国内针对这一类患者的靶向治疗药物是第一代ALK抑制剂克唑替尼,尽管较传统化疗方案显著改善疗效,但大多数ALK阳性患者在使用克唑替尼1年内即出现进展,且由于克唑替尼无法透过血脑屏障发挥作用,易出现颅内进展,预后较差[3]。新一代ALK抑制剂的研发正在对这一临床实践提出挑战。

  2017年5月,日本研究者Hida及其团队在《Lancet》杂志全文发表了J⁃ALEX研究的结果[4]。这项在日本开展的研究共纳入207例未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者,随机接受艾乐替尼或克唑替尼治疗。结果显示,艾乐替尼组的中位PFS尚未达到,但已超过20个月,较克唑替尼组显著延长(风险比0.34,P<0.000 1);且ORR(92% vs. 79%)及安全性(3~4级不良反应发生率 26% vs. 52%)均优于克唑替尼组。不仅如此,还观察到艾乐替尼对脑转移患者的有效性。

  作为首个头对头比较艾乐替尼与克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者疗效与安全性的Ⅲ期临床研究,J⁃ALEX研究的结果引起了极大关注,大幅度的中位PFS提升使艾乐替尼有望成为ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗新标准。与此同时,J⁃ALEX研究也提出一系列问题。首先,这是一项在日本国内开展的研究,由于日本的特殊法规要求,研究中并未使用艾乐替尼的最优剂量;其次,J⁃ALEX研究中,绝大多数患者(克唑替尼组90%,艾乐替尼组93%)同时接受IHC及FISH两种ALK检测方法且为双阳性,因此可能人为筛选了更为敏感的人群;此外,患者基线存在轻微不均衡(如脑转移)。这些均可能使研究结果产生一定偏倚。因此J⁃ALEX研究结果能否在其他研究及人群中复制显得尤为重要。

  所幸,这些问题随着今年ASCO大会上ALEX研究结果的公布(全文同步发表于新英格兰医学杂志)已经揭晓[5]。ALEX研究是在全球开展的艾乐替尼与克唑替尼头对头比较的随机Ⅲ期研究,全球入组303例既往未接受过治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者(ALK阳性由中心实验室通过Ventana IHC方式检测确认)。研究在随机时将基线是否存在脑转移作为分层因素以实现组间均衡。结果显示,艾乐替尼组相对克唑替尼组,疾病进展风险下降53%,差异有统计学意义(风险比0.47, P<0.000 1);研究者评估的中位PFS尚未达到,独立评审委员会评估的中位PFS为25.7个月,远远超出克唑替尼组的10.4个月。针对脑转移的分析显示,艾乐替尼组12个月累积颅内进展发生率较克唑替尼组显著降低(9.4% vs. 41.4%,风险比0.16,P<0.000 1),能有效预防脑转移发生或进展。安全性结果也与既往研究一致。值得注意的是,该研究共入组了138例亚洲患者,占总入组人数的45%,在今年ESMO Asia报告的亚洲患者亚组数据显示,其疗效及安全性结果与全球研究的整体结果高度一致。

  另一个需要回答的问题是,大幅度的中位PFS提升是否能带来长期生存的获益?尽管到目前为止这两项研究的总生存数据还远未成熟,但今年WCLC公布的AF⁃001JP研究长期随访结果已经可以看到一定趋势:在这项入组46例患者的Ⅱ期研究中,4年总生存率达到了70%[7]。此外,国外的一些回顾性数据分析也观察到,克唑替尼进展后再给予二代ALK抑制剂的序贯疗法的中位PFS仅能达到17.4~18.2个月[8⁃9],远未及艾乐替尼一线治疗所能达到的效果。

  综上所述,艾乐替尼将成为初治晚期ALK阳性 NSCLC患者的一线标准治疗方案。我们也期待由中国研究者主持的包括中国、韩国和其他多个亚太地区国家在内的ALESIA研究结果,能为我们提供更多的、特别是中国人群的疗效与安全性数据。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

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