依维莫司(EVEROLIMUS)的药代动力学

2020-10-13 作者: 康必行-小喆

       吸收:晚期实体瘤患者中,口服本品5mg至70mg后1~2小时达到浓度峰值。单次给药后,5mg和10mg之间的Cmax与剂量呈比例。剂量为20mg及更高时,Cmax增加小于剂量升高比例,但AUC在5mg~70mg范围内与剂量呈比例。每日一次给药后,于两周内达到稳态。

  结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中的剂量比例:在结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中,1.35mg/m2至14.4mg/m2剂量范围内,依维莫司Cmin大致与剂量成正比。

  食物效应:在健康受试者中,高脂餐降低本品10mg片剂全身暴露量(AUC)的22%,降低Cmax 54%。低脂餐降低AUC 32%,降低Cmax 42%。但食物对吸收后阶段的药时曲线无明显影响。

  分布:依维莫司的血液-血浆浓度比(在5~5000ng/ml范围内呈浓度依赖性)为17%~73%。在给予本品10mg/日一次的癌症患者中,检测的依维莫司血浆浓度约为全血浓度的20%。健康受试者和中度肝功能受损患者的血浆蛋白结合率均为约74%。

  代谢:依维莫司是CYP3A4和PgP底物。口服给药后,人体血循环中的主要成分是依维莫司。在人血中已检测到依维莫司的6个主要代谢产物,包括3个单羟基化代谢产物、2个水解开环产物和1个依维莫司磷脂酰胆碱共轭化合物。在用于毒理研究的动物种类中也发现了这些代谢产物,并显示代谢产物活性比依维莫司活性约低100倍。

  在体外试验中,依维莫司竞争性抑制CYP3A4的代谢活性,是CYP2D6底物右美沙芬的混合性抑制剂。10mg/日一次口服给药后,平均稳态Cmax低于体外抑制Ki值12倍以上。因此,依维莫司不太可能影响CYP3A4和CYP2D6底物的代谢。

  排泄:尚没有在癌症患者中进行专门的排泄研究。接受环孢菌素治疗的移植患者单次口服3mg放射标记的依维莫司后,80%的放射活性物经粪便排出,5%经尿排泄。在尿和粪便中均没有检测出母体药物。依维莫司平均消除半衰期约为30小时。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

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