瑞戈非尼(REGONIX)常见的不良反应及特征有哪些?

2020-11-11 作者: 康必行-小喆

      (一)、瑞戈非尼的常见不良反应

  瑞戈非尼除了要看疗效之外,我们还要看它的不良反应。我们从两个实验,CONCUR研究和GRID研究看它的不良反应都有哪些。最常见的不良反应主要是疲乏、手足皮肤反应、腹泻、高血压、发声困难。那么这些反应是最常见的,发生率一般都大于30%,大多数都是1-2级,分级越小症状越轻,如果达到3-4级症状就比较严重。从图上我们可以看到最严重的就是手足皮肤反应,1-2级可以达到57%,3级可以达到16%,再严重的几乎没有发生。高胆红素血症1-2级可以达到30%,3级达到4%,4级达到2%。剩下的比如转氨酶升高、高血压、发声困难、腹泻、疲乏、血小板减少症、皮疹等,都是发生概率比较低,症状不严重。

  GRID研究也可以看出不良反应3-4级发生率比较低,都是在可控范围内的。跟上一个研究有一致性,所谓一致性就是两个研究得出的结论都是差不多的。常见的不良反应都是手足皮肤反应,高血压,腹泻,疲乏,口腔黏膜炎,脱发,声音嘶哑等,跟上一个实验有一致性,也就是说它的副反应都是在1-2级之间,很少有3-4级的反应。

  (二)、瑞戈非尼引起不良反应的特征

  1.瑞戈非尼引起的不良反应可以通过调整剂量进行管理

  瑞戈非尼的药代动力学特征如下:瑞戈非尼一般是口服给药,它的主要代谢产物是M-2和M-5,M-2的半衰期是20-30小时,M-5的半衰期是60小时。一般认为3-5个半衰期后药物在体内代谢完毕,一般需要12-13天。瑞戈非尼与化疗药物不同,是靶向药物,在体内没有毒素的累积效应,药物不良反应可以通过调整药物剂量或暂停给药进行管理。

  2、瑞戈非尼引起的不良反应通常发生在用药早期

  瑞戈非尼治疗引起的不良反应通常发生在治疗早期,且无累积毒性。

  通过RESORCE研究我们可以看到它一共观察了8个周期的一些病人。从第一周期来看是500个病人,它的发生率可以通过柱状图来看,不同颜色代表不同的副反应,在第一个周期最多,到第二个周期是417个,第三周期是229个,第四周期是193个,第五周期119,随着周期的延长数字是越来越小的。也可能有的病人用到第八个周期他退出了,或者进展了换了别的治疗方案,也有这个因素,但是总之从这个图上来看,我们可以看到初期用的时候,特别是第一个周期,我们知道这个药物在一个周期使用21天,在第一个周期的时候副反应发生率是增加的,但是随着时间的推移副反应是越来越少的。

  另一个研究是CORRECT研究,我们可以看到不良反应一般在治疗早期发生,且发生率随时间呈下降趋势。那它也是通过观察它的手足皮肤反应、腹泻、皮疹、高血压,得出的结论也是反应在早期是比较严重但是随着周期的增加,副反应也是逐渐往小的方向在走。

  3、瑞戈非尼引起的不良反应与呋喹替尼和索拉非尼相当

  瑞戈非尼3级以上不良反应与另一个常用药呋喹替尼,还有治肝癌的索拉非尼相当。比如说CONCUR研究与FRESCO研究,FRESCO研究是呋喹替尼的一个临床试验,我们可以看到3级以上不良反应的一个对比。比如手足皮肤反应,浅色代表的是瑞戈非尼,达到16.2%,深色代表呋喹替尼达到10.8%。那么高血压瑞戈非尼会好一点,呋喹替尼达到21.2%。胆红素升高又是瑞戈非尼高一点,呋喹替尼低一点。转氨酶的升高都是瑞戈非尼高一点,呋喹替尼低一点。腹泻和蛋白尿是呋喹替尼高一点。但在统计学上都没有显著性差异。

  另一个实验是和索拉非尼作比较,START研究主要是做索拉非尼的一个研究。跟瑞戈非尼的对比,手足皮肤反应是差不多的,瑞戈非尼是13%,索拉非尼是14.1%。高血压是瑞戈非尼高,达到13%,索拉非尼是0.5%。腹泻是差不多,疲乏是瑞戈非尼比索拉非尼要严重一点,口腔溃疡、转氨酶升高都是差不多。因为索拉非尼是治肝癌的,我们通过一个对照,看它3级以上不良反应的一个对比。总体来看,副反应是差不多的,没有哪个比哪个更严重一点。

  4、日本II期研究(CORRECT研究):

  这是一个日本做的对2期的一个临床研究,通过瑞戈非尼的剂量调整来治疗一个化疗失败的进展期结直肠癌。它研究的背景是瑞戈非尼用最大剂量也就是160mg,作为一个标准起始剂量,部分患者如果出现一些不良反应,要下调到120mg或者是更低一点的剂量,在日本的人群进行研究。它的设计主要是取60个患者,纳入的这60个患者都是无法进行手术切除的患者,也是经过标准化疗失败后的晚期结直肠癌的患者,包括RAS突变型和野生型的患者,PS评分也就是生活质量评分0-1分,也就是说状态不错,体力、状态都是很好的一些病人。它这个设计就是给一个初始剂量,第一个疗程的时候给120mg/天,连用21天,停用7天算是一个疗程。那么一个疗程结束之后,有两种选择,第一个选择是继续用瑞戈非尼120mg,另一个选择就是从第一个疗程结束之后选用瑞戈非尼160mg,也就是增加到4片。也就是一个增加剂量,一个不增加剂量,用到病情进展或者患者出现严重不良反应我们开始停药。

  这是一个单臂多中心Ⅱ期实验,没有对照组。它是从2015年9月10日至2017年3月7日期间,共入选60例患者,中位年龄为68.5,整个的生活质量评分在0-1的达到70%,30%的患者每8周接受影像学评估。它的主要终点是疾病控制率DCR:CR+PR+SD(病变稳定)≥6周的患者,次要终点是无进展生存PFS,OS和安全性。我们通过这个图可以看到总的有效率达到36.7%,7%的患者整个的病情稳定大于等于6个月,中位的PFS是2.3个月。3.3%的患者按照规定剂量递增到160mg,就是4片,也就是我们说的标准剂量,42%的患者因不良反应剂量降到80mg.55%的患者发生3-4级的不良反应。(研究显示瑞戈非尼起始剂量120mg显示出与160mg相当的疗效)。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.点击拓展阅读:瑞戈非尼(REGONIX)被我国所批准的用药适应症有哪些?

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