拉帕替尼(LAPATINIB/TYKERB)可用于一线治疗HER2阳性食管胃癌

2020-11-11 作者: 康必行-小喆

      最近,Satoh等人报道了临床III期试验TyTAN研究(亚洲人群HER2阳性食管胃癌二线治疗紫杉醇±拉帕替尼)的阴性结果。Hecht等人同期也报道了临床III期试验LOGiC研究(一线治疗HER2阳性食管胃癌卡培他滨联合奥沙利铂±拉帕替尼)的结果。

  LOGiC是一个精心设计的研究,有适当的终点、入组标准、化疗方案和毒性管理模式。虽然主要终点OS无明显统计学意义改善(12.2 v 10.5个月;HR,0.91;95% CI,0.73-1.12;P =0.3492),但是反应率拉帕替尼组显著更高(53% v39 %;P=0.0031)。此外,预设的探索性亚组分析表明,在亚洲患者(16.5 v 10.9个月;HR,0.68;95% CI,0.48-0.96;P=0.0261)和年轻患者(12.9 v 9.0个月;HR,0.69;95% CI,0.51-0.94;P= 0.0141)中有明显的OS获益。

  年龄和种族在食管胃癌试验中不是可靠的预测指标,特别是因为HER2状态基于二者的变化未知。仅在亚洲进行的TyTAN试验,紫杉醇二线治疗加入拉帕替尼后并没有表现出OS的改善(11 v 8.9个月;P = 0.1044)。此外,在ToGA试验亚洲患者有相同的治疗结果,实际上,当用曲妥珠单抗治疗时,与年轻患者相比,年龄较大的患者(>60年)有更大的OS获益。对于其它的临床因素,确定可以预测哪些患者将从双EGFR/HER2抑制中受益的生物标志物很重要,希望这方面能够在今后的临床试验中被探讨。

  在乳腺癌中,较之于IHC检测HER2过表达,通过FISH检测ERBB2扩增是一个更强的预测拉帕替尼获益的指标。因此,ERBB2扩增被选为LOGiC试验和TyTAN试验的生物标志物。ToGA试验中, 曲妥珠单抗在HER2高表达的患者中OS获益最大(HR 0.65;中位OS,16 v 11.8个月)。与ToGA试验相似,TyTAN试验中服用拉帕替尼的病人以及HER2 FISH阳性/ IHC 3+的肿瘤获得OS改善(HR,0.59;P =0.0176)。因此,LOGiC研究中高HER2拷贝数是否预示着拉帕替尼获益?这些数据尚不可知,并将在以后单独报道。

  尽管拉帕替尼在ERBB2高度扩增的NCI-N87模型表现出单药活性,然而这种广泛使用的细胞系具有一些固有的局限性。这些包括亲代肿瘤特征的丢失,不能很好地代表HER2阳性食管胃癌存在的复杂基因组亚型。因此研究者们正在努力建立源自患者的移植瘤模型(PDXs)作为更有效的异质性胃食管肿瘤生物学临床模型。在HER2阳性胃癌PDX中,例如拉帕替尼单药治疗导致HER3和EGFR的激活,当曲妥珠单抗与拉帕替尼联用时可以避免—这提供了联合用药抗HER2治疗的理论基础。

  此外,二代不可逆EGFR/HER2可能是比拉帕替尼更有前景的药物。尽管拉帕替尼与曲妥珠单抗联用发挥了高度的协同作用,Janjigian团队的数据表明针对HER2,EGFR和HER4的不可逆TKI阿法替尼,足以在体内胃癌移植模型中诱导肿瘤缩小,反映出同曲妥珠单抗和拉帕替尼联合类似的疗效。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

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