维利帕尼(Veliparib)联合化疗治疗TNBC与BRCA突变乳腺癌

2020-11-11 作者: 康必行-小喆

      TNBC及BRCA1突变的乳腺癌有共同的组织学及分子特征,约10%-20%的TNBC患者有BRCA1/2的突变,且有DNA修复的潜在缺陷。因此,研究者假定TNBC患者有与BRCA突变乳腺癌患者相似的同源重组DNA修复缺陷,致使她们对铂类治疗及PARP抑制治疗较为敏感。

  PARP酶可以识别DNA损伤并促进DNA修复,PARP抑制剂在有DNA修复缺陷的肿瘤中具有活性,特别在BRCA1/2突变的肿瘤中。维利帕尼(ABT-888)是一种口服小分子PARP-1及PARP-2抑制剂,能抑制PARP的活性。

  顺铂在TNBC患者及BRCA突变乳腺癌患者中有单药抗肿瘤活性,且在乳腺癌异种移植模型中与维利帕尼有协同作用。长春瑞滨是一种抗微管药物,BRCA1缺乏的细胞对其是敏感的,顺铂及长春瑞滨在乳腺癌动物模型中也有协同作用。在一些小型的临床II期研究中,显示了顺铂联合长春瑞滨方案在转移性乳腺癌患者中的安全性和有效性。

  研究者假设维利帕尼联合顺铂及长春瑞滨在进展期TNBC患者中是安全有效的。研究的主要目的是判断维利帕尼的最大耐受剂量(MTD),次要目的是评估联合用药的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效。

  研究纳入了2010年7月-2014年2月的50名患者,其中45名患者分为9组,应用不同的剂量水平,另有5名患者验证药物安全性。这些患者均为复发或转移的乳腺癌患者。纳入标准有:(1)组织学确认原发或转移灶ER-(<10%),PR-(<10%),免疫组化HER2非过表达或FISH无扩增;(2)BRCA1/2突变的乳腺癌。

  化疗方案具体为:维利帕尼(300mg BID D1-14),顺铂(75mg/m2 D1),长春瑞滨(25 mg/m2 D1,8),21天为一疗程,治疗6-10疗程。疾病未进展的患者在6-10疗程治疗后可以继续维利帕尼单药治疗,单药治疗的起始剂量与联合治疗时的剂量相同,逐渐增加至400mg BID.

  临床评估在基线状态、前3疗程的D1,8,15及之后疗程的D1,8进行。药代动力学分析,在C1D0,C1D1及C4D1收集血浆(维利帕尼及顺铂)和尿液(维利帕尼)。

  结果显示:研究未达维利帕尼的最大耐受剂量。化疗方案的耐受性较好,30名患者(60%)至少完成了6疗程的联合化疗。最常见的治疗相关不良事件为恶心、乏力、血小板减少、贫血及中性粒细胞减少。3/4级不良事件包括中性粒细胞减少(36%),贫血(30%)及血小板减少(12%)。药代动力学分析显示3疗程的联合化疗未影响超滤铂药代动力学及维利帕尼的肾脏排泄。患者的中位无进展生存期(PFS)为5.5个月,中位总体生存期(OS)为9.6个月。相比于BRCA野生型患者(PFS 4.2个月,OS 8.7个月)及突变状态未知的患者(PFS 4.0个月,OS 6.2个月),PFS及OS在BRCA突变的患者中更优(中位PFS为9.2个月,中位OS为22.6个月)。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

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