舒尼替尼/索坦(SUNITINIB)引起高血压应如何处理?

2020-11-13 作者: 康必行-小喆

        在常氧状态下,pVHL可以降解HIF蛋白。HIF-α可以诱导与血管生成和细胞增值相关的基因表达,如VEGF,PDGF,TGF-α。而HIF蛋白主要在低氧状态下被激活,VHL缺陷的肾癌在常氧状态下也可以激活HIF.细胞内HIF-α的累积可以刺激调节VEGF,PDGF和TGF-α的基因转录。

  很长时间以来,使用高剂量的IL-2免疫治疗是唯一的治疗肾癌的方法。然而这种药物的有效性却很低,毒性很大。过去几年间,酪氨酸激酶抑制剂,mTOR抑制剂和一些新的免疫治疗方法已经为肾癌治疗提供了新的选择。抗VEGF和抗VEGFR的药物对肾脏透明细胞癌有效,主要是因为大部分肾癌中VEGF高表达。高血压是作用于VEGF途径的抗血管生成药物的主要的不良反应,包括舒尼替尼,阿西替尼,帕唑替尼,索拉菲尼和贝伐单抗。据报道所有等级的高血压的发生率从索拉菲尼和舒尼替尼的25%到阿西替尼和帕唑替尼的40%。此外也有一些恶性高血压和可逆性后部脑病综合征的病例报道。

  生理状态下,抑制VEGF会引起血管内皮细胞一氧化氮和前列环素的生成减少而引起高血压。也有文章报道抑制血管生成因子可以导致稀疏血管的结构和功能的改变从而引起高血压。根据NCI CTCAE评分,高血压副反应的定义是服用舒尼替尼之后每个6周治疗周期内在第1天或第28天的最大或平均收缩压至少140mmHg或舒张压最少为90mmHg.舒尼替尼治疗引起的高血压与增加患者临床获益明显相关。这些发现表明高血压有可能是抗肿瘤药疗效的生物标志物。

  尽管一些发表的文章研究了VEGF信号抑制剂与高血压的关系,但具体的分子机制还没有完全阐明。目前已知的分子机制包括:微血管的NO途径受到抑制,增加氧化应激,内皮素-1与VEGF的平衡失调,缺少VEGF的作用之后肾小球损伤,神经内分泌因子或肾素-血管紧张素-醛固酮系统的改变。之前有研究指出VEGFR2可以调节血管张力。

  活化的VEGFR2通过PI3K及其下游丝氨酸蛋白酶刺激内皮源的一氧化氮合酶,导致血管扩张作用的NO的生成。此外,NO的生物活性降低可以打破活化的NO和内皮素-1的平衡,使内皮素-1产生增多进一步诱导血管收缩,升高血压。事实上,经舒尼替尼治疗后患者血浆中的内皮素-1浓度增高。用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗患者,发生高血压潜在的原因还包括与调节血压相关的基因多态性(与患者基因相关)。在一项转移性肾细胞癌和胃肠道间质瘤的研究中,一些代谢酶,外排转运蛋白和药物靶点的基因编码区单核苷酸基因多态性与舒尼替尼引起的副反应相关。VEGFA,VEGFR2,eNOS(内皮型一氧化氮合酶)和ET-1(内皮素-1)的基因多态性可能与高血压相关。

  eNOS的激活依赖于PI3K/AKT途径。而AKT被Ca离子依赖的钙调蛋白激酶所激活。VEGF依赖的和VEGF非依赖的途径激活VEGFR2可以增加NO的产生和血管内皮细胞前列环素的产生。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

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