靶向治疗的 3 个主要耐药机制为:靶点的基因改变,旁路激活和表型转化。ALK 突变或 ALK 扩增等靶点改变发生于 30% 克唑替尼耐药 ALK 阳性肿瘤。中枢神经系统(CNS)是克唑替尼治疗常见的进展部位,70% 患者都发生 CNS 进展。二代药物对于包括 CNS 病灶在内的
第一个评估二代 ALK 抑制剂前线治疗的 III 期研究为 J-ALEX 研究,结果表明 alectinib 比克唑替尼具有显著延长的 PFS(HR -0.34,p<0.0001)。中位随访 12 月,中位 PFS 分别是未达到对比 10.2 个月。Alectinib 似乎比克唑替尼耐受性良好,严重不良事件(SAE)发生率分别是 14.6% 对比 26%,不良事件(AE)导致停药比例分别是 9% 对比 20%。
衡量二代 ALK 抑制剂作为前线治疗的成功与否的方法,就是二代 ALK 抑制剂一线治疗是否比克唑替尼序贯二代药物具有更大的临床获益。参考 J-ALEX 的结果,Alectinib 一线治疗的中位 OS 超过 20 个月,而
但仅仅基于此研究就改变标准治疗似乎还证据不足,因为此研究仅在日本进行,而全球研究 ALEX 结果还未知。有专家担心一旦开始将这些药物作为前线治疗,后续治疗选择将受限。
近来,Solomon 等汇报 lorlatinib 在 26 名接受二线或更多 ALK 抑制剂治疗后的患者中 ORR 42%,中位 PFS 9.2 个月,似乎提示接受 alectinib 治疗进展后还可以使用其他 ALK 抑制剂。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.
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