坦西莫司(TORISEL)可用于治疗mTOR的抗肿瘤药物

2020-11-20 作者: 康必行-小喆

  坦西莫司作用的靶点mTOR蛋白是极其重要的一类蛋白,是哺乳动物代谢调节的中枢,参与多种细胞与组织的生理活动,在细胞生长、分化、转移和存活中有极其重要的地位,是肿瘤治疗中的一个热门靶标(之前有文章讨论过mTOR,如果感兴趣可以参考PI3K抑制剂——癌症治疗的新选择这篇文章)。

  坦西莫司是以雷帕霉素为原料,经过半合成得到化合物。雷帕霉素是从一种土壤细菌中分离出来的天然产物,由于该药具有免疫抑制作用而被美国FDA批准上市。其作用机制比较独特,雷帕霉素的红色部分结构与下图中蓝色的FKBP、蓝色部分结构与绿色的mTOR形成复合物。

  而mTOR通过活化p70S6K1 和4EBP1蛋白调节细胞的分化,而将其抑制后,细胞分裂将停止在G1与S期。这说明雷帕霉素及其类似物具有抗肿瘤的潜在活性,基于此机理,雷帕霉素之后用于抗肿瘤研究,得到一系列衍生物并测试它们的抗肿瘤活性。

  从上图可以看出,雷帕霉素的结构很复杂,在形成的大环中具有31个原子,有15个手性中心,且所有的烯基是全反式结构,考虑到这些因素,研究人员认为难以进行全合成或合成效率太低而不经济。所以在合成雷帕霉素类似物时应用的方法是半合成法。主要包括对羟基、多烯基、哌啶酯基进行修饰,或者应用扩环反应使大环增大。

  研究人员对雷帕霉素的三烯基进行修饰,利用路易斯酸(SnCl4, BF3–OEt2等作为催化剂)完成氢化反应。但是在这些反应中,反应的位点没有专一性,得到的是多种烯烃与烷烃的混合物。之后将各类化合物分开后,比较各个化合物的活性,最终得出仍是雷帕霉素的活性最好,它们的活性比为雷帕霉素>二烯>烯烃>烷烃。

  雷帕霉素在人体代谢之后发生开环反应,24位的氧与其连接的羰基发生水解,产生secorapamycins,由于secorapamycin几乎无活性,所以为了减少雷帕霉素在体内的消除,研究人员进行了多种设计,比如将27位的羰基转化成肟或腙、或者还原为羟基,在22位上的H置换为空间位阻更大的基团,与空间结构来减少雷帕霉素的代谢。但形成肟之后,化合物的毒性势必增加,这也不是一个理想的选择。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

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