聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性转移性乳腺癌和种系(g)PALB2或sBRCA1/2突变患者的有效治疗方法。近日,一项II期研究结果显示,PARP抑制剂奥拉帕尼/奥拉帕利(olaparib)治疗在转移性乳腺癌和基因突变与同源修复(HR)相关的患者中产生了超越种系BRCA1/2的反应。该药有望大大扩展除gBRCA1/2突变携带者之外可能从中获益的乳腺癌患者人群。
TBCRC 048是一项II期研究,评估了除BRCA1/2以外的体细胞(s)BRCA1/2突变或同源重组(HR)相关基因g/s突变的MBC患者的
患者每天口服奥拉帕尼300mg,一天两次,直到进展。采用单臂、两阶段设计。主要终点是客观反应率(ORR);如果27名患者有4个或更多的反应,则每个队列内的零假设(≤5% ORR)将被拒绝。次要终点包括临床获益率和无进展生存期(PFS)。
在队列1中,ORR为33%(90% CI,19%至51%),在队列2中,31%(90% CI,15%至49%)。只有gPALB2(ORR,82%)和sBRCA1/2(ORR,50%)突变的患者才有肯定的反应。gPALB2的中位PFS为13.3个月(90%CI,12个月至不可用/计算[NA]),sBRCA1/2突变携带者为6.3个月(90%CI,4.4个月至NA)。单独观察ATM或CHEK2突变没有反应。
具体来说,该研究发现,在11名存在种系PALB2突变的患者中,反应率为82%(均为部分反应),在16名存在体细胞BRCA1/2突变的患者中,部分反应率为50%。在17名种系或体性ATM或CHEK2突变的患者中,或在其他HR相关突变的患者中,没有看到任何反应。
鉴于识别具有种系BRCA1/2突变的晚期乳腺癌患者的罕见性,PARP抑制剂治疗有望扩展到同源重组DNA损伤修复途径中其他有害突变的患者。这项研究为支持这一策略提供了证据,用于以体细胞BRCA1/2或种系PALB2突变为特征的肿瘤。尽管如此,研究人员表示,鉴于那些具有其他基因突变的人的反应有限,将PARP抑制剂治疗应用于更广泛的HR缺失定义应该被谨慎对待,但也许对于这个更广泛的群体来说,联合治疗方法可能是有效的。
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