EZH2抑制剂他泽司他(Tazverik/tazemetostat)新适应症获批

2021-03-31 作者: 康必行-小喆

  FDA通过加速审批通道批准了他泽司他的EZH2抑制剂TAZVERIK™ (通用名tazemetostat)用于EZH2阳性、复发难治滤泡淋巴瘤的三线以后(或无其它疗法)治疗。这个审批主要是根据一个正在进行的二期临床试验结果,TAZVERIK在EZH2变异患者产生69%应答率、在野生型患者产生35%应答率,CR在这两个人群分别为13%和4%。TAZVERIK是首创EZH2药物,也是第一个上市的组蛋白甲基转移酶(HMT)抑制剂、今年一月上市用于无法手术的软组织肿瘤。

  肿瘤的发生通常认为来自致癌、抑癌基因的变异,但控制致癌、抑癌基因表达的所谓表观遗传蛋白异常(包括过度表达和变异)可以间接改变这些基因活性,所以即使这些基因没有发生变异也可能导致肿瘤的发生。基因表达显然是个严格控制的过程,因为即使同一个基因组表达方式不同会产生完全不同的表型。如同一个人的肝、脑功能完全不同虽然基因序列是一样的。除了转录因子、调控性RNA外,表观遗传蛋白也是重要调控机制。DNA在细胞核内是缠绕在组蛋白上的,而组蛋白氨基酸残基的化学修饰是控制基因表达的重要机制。最早的一类组蛋白调控药靶是HDAC、已经有几个药物上市,DNA甲基化也有药物上市。最近RNA甲基化调控也成为一个新的前沿。

  HMT负责组蛋白表面碱性氨基酸的甲基化,不同组蛋白、不同位置氨基酸的不同程度甲基化(单、二、三甲基化)都代表不同基因表达信号。EZH2负责催化H3K27(即3号组蛋白的27位赖氨酸)的甲基化,抑制200多个抑癌基因的表达。EZH2自己无活性、需要与其它几个蛋白形成一个叫做PRC2的复合体。这个复合体有另一个叫做EED的蛋白因为有一个成药结合腔也是一个比较热门的靶点。EZH2激活变异与多种肿瘤发生和恶性程度相关,包括前列腺癌这样的大病种。基因敲除和小分子临床前实验都表明这个蛋白可能有广谱抗癌活性,但是EZH2抑制剂的开发却举步维艰、临床疗效也不如临床前数据预测的那么好。

  一个原因是HMT与传统药靶结构相差较大,所以高活性分子骨架很少、SAR空间狭窄。二是EHZ2调控需要多个蛋白的配合、表型变化动力学也与细胞毒药物不同,所以酶抑制活性与细胞活性、动物疗法的关系也相对复杂,令预测临床疗效更加困难。这都是所有HMT抑制剂共同面临的问题,另一个进入临床的DOT1L抑制剂也开发方向不够明确。基因如同几十亿字母,要写出一本好书还需要表观遗传蛋白(与其它机制如转录因子合作)决定在什么时候用哪些字母。这个机制出错后果严重,HMT抑制剂可能在很多疾病的治疗中有一定应用。这领域和不少其它新型靶点一样面临优质化合物缺乏、评价体系粗糙的双重障碍,增加成药小分子骨架多样性、建立这类药物的可靠生物评价平台是发现高质量HMT抑制剂的先决条件。这要求化学和生物相互扶持、共同成长,而不是相互猜疑、推卸责任。他泽司他已经完成了从无到有的整个赛程,这个成功希望能增加业界对HMT抑制剂的信心和兴趣。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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