帕比司他(FARYDAK)联合易瑞沙治疗KRAS基因突变的非小细胞肺癌?

2021-03-31 作者: 康必行-小喆

  KRAS基因突变的非小细胞肺癌目前没有特别好的靶向药物,一些基因检测报告给出的建议是通过抑制KRAS基因下游的MEK,来达到对肿瘤的控制。如司美替尼、曲美替尼等,但是司美替尼这个药物在III期临床试验失败了。

  当然也有肠癌的病友,因为KRAS基因突变,实在没有办法而测试曲美替尼有效果的,尽管针对KRAS这个基因的靶向药物没有获批,但是针对其下游某些位点来使用药物控制,可能是目前来讲一个“没有办法的办法”。

  帕比司他,一种治疗骨髓瘤的组蛋白去乙酰化酶抑制剂,该药已经获批,而且在非小细胞肺癌治疗的临床试验中也显示出治疗的潜力,如果与化疗或放疗联合可能效果更好一些,而且其在EGFR突变和野生型的非小细胞肺癌中也可增强特罗凯的抑制效果。

  我们知道EGFR基因突变的患者可以使用易瑞沙来进行靶向治疗,但是如果EGFR基因下游的KRAS基因发生了激活突变,就导致了“短路”,也就是下游的KRAS基因可以驱动肿瘤增殖了,上游EGFR再用易瑞沙抑制效果就不好了。但是“魔高一尺,道高一丈”,帕比司他这个药物可以和易瑞沙联合,体外实验和体内实验都证明这两个药物联合可抑制肿瘤生长。

  机制上是帕比司他抑制了TAZ的转录,两个药物联合会下调TAZ和TAZ下游通路,TAZ这个东西大家可以不一定要完全理解,只需要知道TAZ在癌症进展中起着关键作用,TAZ的上调促进了肺癌的发生,且与非小细胞肺癌患者的生存率低有关系。TAZ和EGFR信号之间有正相关性,如果肺癌患者的EGFR和TAZ信号都上调则预后较差。结论咱们先说到这里,现在来看下研究数据,即机制上是怎么回事。

  先看体外实验,A549、H441和H460是三种非小细胞肺癌的细胞系,它们的特点是EGFR基因野生型(没有发生突变),但是KRAS基因发生了突变,这三种细胞系,如果使用易瑞沙处理几乎不出现凋亡现象,即易瑞沙对这种癌细胞没有什么作用。而帕比司他可以促进这三种癌细胞凋亡,但是如果将帕比司他和易瑞沙联合使用,则三种KRAS突变的非小细胞肺癌细胞凋亡比例最大,即这两种药物具有协同作用。

  我们知道靶向药物之所以有作用是因为抑制一些蛋白的活性,或者下调一些基因的表达,即在分子机制上是有其原因的。

  对于易瑞沙和帕比司他联合处理KRAS突变的肺癌细胞系后,检测一些基因的表达谱发现,一些与EGFR、E2F基因靶标相关基因下调,YAP/TAZ信号通路调控EGFR的配体,在KRAS突变的癌症发生过程具有重要作用,而帕比司他和易瑞沙联合会下调TAZ和EGFR信号通路的基因。鉴于专业性,癌度不对这个文献做过度解读,不过研究者通过一系列试验发现帕比司他和易瑞沙联合使用,抑制了TAZ蛋白的水平。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:帕比司他(PANOBINOSTAT/FARYDAK)治疗复发性MM的推荐剂量是多少?

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