克唑替尼/赛可瑞(CRIZONIX)治疗非小细胞肺癌的效果如何?

2021-04-01 作者: 康必行-小雪

       非小细胞肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,对人类身体健康造成极大的威胁,近年来其发病率和病死率均呈明显的上升趋势。大部分患者被确诊时,已处于晚期,错失了最佳的治疗时机。当前临床上用于治疗非小细胞肺癌的药物主要是2011年第一代抑制剂克唑替尼,以及随后出现的第二代抑制剂Ceritinib、Alectinib和Brigatinib.

  美国Sugen公司为了开发出新型的c-Met抑制剂,通过高通量对数千个吲哚-2-酮类衍生物进行活性筛选,发现衍生物A对c-Met具有较好的抑制活性,可作为具有较好开发前景的苗头化合物。研究员为进一步增强衍生物A对c-Met的抑制活性,根据蛋白质同源模建获得的结构信息,在吡咯环和吲哚-2-酮母核上分别引入氨基甲酰基片段和氨基磺酰基片段,得到化合物A1,活性筛选发现,该衍生物可有效的抑制细胞内c-Met的自动磷酸化(IC50=10nmol/L),但选择性差。为进一步提高其选择性,引入2,6-二氯苯甲基磺酰基片段,得到了可选择性的抑制GTL-16细胞中c-Met的自动磷化衍生物A2(IC50=9nmol/L),且活性与A1相当。但是衍生物A2具有亲脂性高、水溶性差、渗透性低、代谢清除率高及分子量大等缺点,因此该衍生物的成药性差。随后,制药公司对衍生物A2与c-Met的共结晶进行分析后,在原有的基础上,保留衍生物的有效药效团,并对其结构进行简化得到5-苯基-3-苄氧基-2-氨基吡啶骨架结构的衍生物A3,其中5-苯基部分指向溶剂区,可用来进行结构修饰降低其亲脂性。对其进一步进行构效关系及药代动力学研究,优选出临床候选药物克唑替尼。该候选药物对c-Met及其敏感细胞株均表现出很强的抑制活性,且具有良好的药代动力学性质。在进行的120多种激酶选择性研究中发现,克唑替尼对间变性淋巴瘤激酶及其阳性细胞表现出显著的抑制活性。

  克唑替尼的开发起源于Sugen公司的c-Met抑制剂研发项目,是首个经合理药物设计获得的抗肿瘤药物,因此其研发思路对其他药物的开发具有重要的指导意义。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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