Novartis公司通过高通量筛选技术对激酶化合物库进行筛选发现化合物B具有较好的开发前景,活性检测发现,该衍生物对间变性淋巴瘤激酶阳性细胞株增殖具有较好的抑制活性。分析其同源蛋白质模建发现,该衍生物可以嵌入到间变性淋巴瘤激酶的疏水口袋。
通过肝微粒体代谢试验证明,衍生物B可被氧化代谢为高活性的离子化合物B1,而谷胱甘肽可对该离子化合物进行捕获并进行加成反应得到衍生物B2.且有试验证明,具有较高活性的代谢产物可在一定程度上引起药物特异性反应,从而产生一定的毒副作用。为避免有毒代谢产物的生成,研究者对具有水溶性的脂肪胺部分进行了相应的结构改造,避免了1,4-二氨基醌结构的形成。研究发现,利用异丙氧基替换甲氧基的衍生物B3,不仅保持了衍生物对间变性淋巴瘤激酶的抑制活性,而且还提高了其选择性。另外在异丙氧基的对位引入甲基后,得衍生物B4,明显的提高了衍生物的代谢稳定性。在此基础上进行进一步的构效关系及药代动力学研究,最终确定了色瑞替尼,药理实验发现,
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