拉帕替尼/泰立沙(LAPATINIB)能否复制曲妥珠单抗在胃癌中的成功?

2021-04-01 作者: 康必行-小喆

  过去的5年中,胃食管癌的治疗上历经了较多的改变和进展,研究发现,大约有30%的胃食管交界腺癌携带ERBB2(Her2)基因扩增或者蛋白过表达,将抗Her2靶向治疗纳入Her2阳性肿瘤的治疗当中显著的提高的患者的生存率。著名的三期随机临床试验——ToGA(Trastuzumab for Gastric Cancer)试验证明了,对于进展期胃食管癌的患者,将靶向Her2的药物曲妥珠单抗加入到氟尿嘧啶/铂类化疗方案中,能够提高患者的总生存率,因此这个方案已经被纳入作为该类患者的标注治疗方案。

  拉帕替尼作用原理

  Her2属于四个紧密相关的酪氨酸激酶家族的一员,包括:表皮生长因子受体(EGFR),Her2,Her3和Her4.尽管Her2的配体目前并不知晓,这个蛋白却能够与该家族的其他蛋白形成异构二聚体,配体与该二聚体结合后可以引起下游信号的传导。拉帕替尼(Lapatinib)是一个靶向Her2和EGFR的小分子的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),目前拉帕尼替的适应症是联合卡培他滨治疗转移性Her2阳性、对曲妥珠单抗耐药的乳癌。

  从基础到临床的研究

  拉帕替尼在胃癌中的研究始于NCI-N87这个Her2阳性的胃癌模型,在进一步的II期临床试验中,未经选择的胃食管肿瘤患者对拉帕替尼的反应率为9%,基于上述的结果,两个III期试验进入临床,第一个是名为TyTAN的试验,入组患者为Her2阳性的胃食管癌,该研究比较了进展期胃食管癌二线治疗中拉帕替尼联合紫杉醇 vs 紫杉醇单药的差别,可惜该研究为阴性结果。而本次JCO报道的一篇研究则是一个名为LOGiC的临床III期研究,入组同样为Her2阳性的患者,比较了进展期胃食管癌患者一线治疗中,在卡培他滨联合奥沙利铂治疗基础之上,加入拉帕替尼能否提高患者生存。

  LOGiC的研究结果

  LOGiC研究设计良好,选择的二联化疗药物和患者入组条件合适,该研究的试验终点最初为疾病无进展生存期(PFS),然而后来随着ToGA试验结果发现曲妥珠单抗能够提高患者的总生存期(OS,13.8m vs 11.1m, HR=0.74),于是研究人员将LOGiC试验的结果也更改为更具说服力的OS,并亦将HR显著性设定为0.74.随着LOGiC结果的最终公布,我们看到,尽管该研究并未达到新的显著水平设定(试验组和对照组分别为12.2m vs 10.5m,P=0.3492,HR=0.91),在试验组中的反应率则显著高于对照组:53% vs 39%,P=0.0031.亚组分析中,值得注意的是,在亚洲人群中,拉帕替尼试验组效果显著优于对照组:16.5m vs 10.9m,HR=0.68,P=0.0261,拉帕替尼在年轻人亚组的效果也较好:12.9m vs 9.0m,HR=0.69,P=0.0141.不过,在TyTAN研究中,患者年龄和种族则不是一个很好的预测疗效的指标;其实,目前在Her2表达与年龄和种族的关系尚未十分清楚的情况下,在绝大多数胃食管癌的临床研究中,患者年龄和种族和靶向药物的相关性都不明确。

  胃食管癌的Her2阳性定义和乳腺癌中的一样吗?

  在乳癌中,荧光原位杂交(FISH)检测的ERBB2基因扩增是患者能够从拉帕尼替中获益的明确指标,而并非免疫组化染色(IHC)定义的Her2蛋白过表达。有了乳癌数据的参考,LOGiC和TyTAN研究都将ERBB2基因扩增作为患者入组条件,具体说,在胃食管癌中,Her2阳性定义为Her2基因拷贝数与17号染色体之比大于2.0.研究曲妥珠单抗治疗胃癌的ToGA试验中,获益最大的亚组是免疫组化检测Her2蛋白高表达的患者(16.0m vs11.8m)。有Her2蛋白高表达的肿瘤其ERBB2基因通常有扩增,最近研究发现,Her2基因拷贝数/17号染色体之比为4.7是最佳的划分阈值。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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