吉列替尼(GILTERITINIB)可以改变劳拉替尼耐药?

2021-04-01 作者: 康必行-小雪

      非小细胞肺癌(NSCLC)引领了实体瘤的精准医疗。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是NSCLC的主要驱动基因之一,对其进行的靶向药开发,已经到了第三代。从最开始的克唑替尼,到第二代的塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼,再到第三代的劳拉替尼。我们很高兴看到一代又一代靶向药的研发成功,因为这标志着针对ALK突变晚期NSCLC具有相对精准的可医治药物;但这同样表明,这一疾病并没有如想象中那样“慢性化”,需要不断开发新药,以满足新的临床需求。

  这些新的临床需求,即是靶向治疗耐药。诚然,这一话题,不可避免。劳拉替尼作为目前ALK靶向领域最后的“保底”药物,能克服多种ALK靶向药耐药,但它最终也面临耐药。例如,溶剂前沿突变G1202R+L1196M,几乎来者不拒,对任何现有ALK-TKI耐药。

  研究新一代的靶向药永远在路上。近期,科学家发现,一款用于急性髓系白血病的药物具有很好的应用潜力,这就是吉列替尼(Gilteritinib)。吉列替尼是一种有效的、选择性FLT3口服抑制剂,靶向FTL3与Axl,获批用于携带FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病成人患者。

  EML4-ALK I1171N+F1174I和I1171N+L1198H这两个复合突变对目前所有获批的ALK-TKI都耐药,因此科学家扩大搜寻范围,在更多靶向药中寻找答案。大量实验后,他们发现吉列替尼能很好的杀伤存在这两种突变的肿瘤细胞。这也是他们最初将视线定格在吉列替尼上的原因。

  经过严谨的实验验证,科学家证实该药作用于NSCLC的ALK通路。那对前代ALK-TKI的耐药突变是否有作用呢?惊奇的是,吉列替尼在较低药物浓度时即对一二代ALK-TKI耐药突变具有很好的抑制效果;体内实验中,对阿来替尼耐药I1171N突变产生的小鼠皮下移植瘤,治疗3个月左右时肿瘤几乎消失。低浓度、高抑制的数据,提示吉列替尼或能在较小不良事件的前提下达到逆转一二代ALK-TKI耐药的效果。

  那对“皇冠级”的劳拉替尼耐药后效果如何?令人欣慰的是,对劳拉替尼治疗后出现的多种耐药,吉列替尼在较低浓度下均有抑制效果。此外,对存在ALK I1171N+F1174I复合突变的小鼠皮下移植瘤,经过阿来替尼或劳拉替尼治疗后耐药时采用吉列替尼可以成功逆转;而一直使用吉列替尼治疗的小鼠肿瘤体积一直未见增大,完全缓解持续已达50天。这些结果表明,吉列替尼能“搞定”劳拉替尼耐药;对劳拉替尼治疗常见的I1171N+F1174I复合难治性耐药突变,吉列替尼可起到逆转效果。

  此外,对采用多种ALK-TKI治疗后出现的G1202R+L1196M,D1203N+F1245V等复合突变,吉列替尼也都有一定的抑制作用。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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