伏立诺他(VORINOSTAT)会导致机体可能出现不良反应?

2021-04-26 作者: 康必行-小喆

  伏立诺他,英文名为Vorinostat,商品名为Zolinza,化学名为Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA),于 2006年10月26日美国FDA批准上市。用于治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的T细胞淋巴瘤(CTCL, 一种非霍奇金淋巴瘤)。伏立诺他特异性地结合并阻断组蛋白去乙酰化(Histonedeacetylases HDAC)过程,进而阻止肿瘤细胞的基因表达,诱导肿瘤细胞凋亡。伏立诺他是首个HDAC抑制剂,了解它的研发历程,对于其他HDAC抑制剂的新药开发有重要意义。

  有人发现天蓝色链霉菌中的曲古抑菌素A (Trichostatin A,TSA)具有抑制组蛋白去乙酰化酶的作用,由于TSA与SAHA结构相似,所以SAHA也可能具有类似的作用。经过实验的得出:HDAC是SAHA的靶点,SAHA可以选择性的调控基因表达,部分抑制HDAC 1与3,造成乙酰化的组蛋白2A,2B,3和4在细胞中大量积累,进而抑制DNA的转录,造成细胞凋亡。

  为了验证SAHA是与HDAC的结合,研究人员通过X射线试验说明了这一点,在下图中我们可以看到,HDAC中有一个含Zn2+的狭窄的疏水性口袋,SAHA的异羟肟酸基团与该离子牢牢地结合在一起,6个亚甲基通过狭窄的口袋延伸出来,苯环则附着在疏水性HDAC同源蛋白的表面。

  体外测试结果显示,SAHA抑制HDAC的剂量为50 nM,并造成细胞生长停滞和半胱氨酸蛋白酶依赖性细胞凋亡。在动物试验中,SAHA有效抑制小鼠、大鼠肿瘤生长,可以治疗耐药性急性早幼粒细胞白血病的小鼠模型,并对肺癌小鼠有效且几乎无不良反应。

  在I期临床试验中,SAHA显示广泛的抗肿瘤活性,并且作为口服用药,患者使用极为方便。SAHA对多种血液癌症(包括霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、T细胞淋巴瘤)和多种实体瘤(包括甲状腺瘤、肾癌、喉癌等)有效。不良反应包括:疲劳,腹泻,厌食和脱水等,一般在用药4-7天后出现。I期临床试验取得很好的效果。

  在Ⅱ期临床研究中发现,SAHA对T细胞淋巴瘤有显著的治疗效果,并可以用于之前用药都失败的患者。对患者的肿瘤细胞进行体外培养,发现SAHA选择性诱导恶性T细胞凋亡和调节组蛋白乙酰化水平。经过3期临床试验,美国FDA于2006年批准SAHA用于T细胞淋巴瘤的治疗。

  伏立诺他虽然只有中等的抑制效果,并且其中的异羟肟酸基团也存在一定的毒性,HDAC广泛存在于染色质中,使用伏立诺他会导致机体可能出现不良反应。但它作为首个HDAC抑制剂,实现了从DMSO到药物的飞跃,为以后研发出更强安全性更高的HDAC抑制剂提供了范本。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:伏立诺他(VORINOSTAT)的副作用一般发生在什么时间

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