他泽司他(tazemetostat)用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤

2021-04-27 作者: 康必行-小喆

  大约20%滤泡性淋巴瘤(FL)患者中存在表观遗传调节因子EZH2的激活突变。本临床试验研究了首个口服EZH2抑制剂他泽司他在FL患者中的疗效和安全性。

  研究方法

  本研究是一项开放、单臂、II期试临床验。入组标准:年龄≥18岁;组织学证实1-3级FL;复发性疾病或对≥2种系统治疗无效的患者。根据患者EZH2状态,将患者分为突变型(EZH2mut)或野生型(EZH2WT)两组。入组患者接受800mg 他泽司他(口服,每天两次,28天/周期),直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。主要研究终点:客观缓解率(ORR),次要研究终点:缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)。

  研究结果

  入组99例患者中,45例为EZH2mut,54例为EZH2WT.EZH2mut组的中位随访时间为22.0个月(IQR 12.0-26.7),EZH2WT组的中位随访时间为35.9个月(IQR 24.9-40.5)。EZH2mut组和EZH2WT组的ORR分别为69%(95%CI 53-82)和35%(95%CI 23-49),包括EZH2mut组中6例(13%)患者和EZH2WT组中2例(4%)患者达到完全缓解。EZH2mut组中44例(44/45, 98%)和EZH2WT组中35例(35/54, 65%)肿瘤体积缩小。EZH2mut组(n=31)的中位缓解持续时间为10.9个月(95% CI 7.2-NE),EZH2WT组(n=19)的中位缓解持续时间为13.0个月(95% CI 5.2-NE)。EZH2mut组和EZH2WT组的中位PFS分别为13.8个月(95%CI 10.7-22.0)和11.1月(95%CI 3.7-14.6)。EZH2mut组8例死亡,EZH2WT组21例死亡;两组均未达到中位OS(EZH2mut:95% CI NE-NE, EZH2WT:24.9-NE)。在所有患者中,治疗相关的3级以上不良反应事件包括血小板减少(3例[3%])、中性粒细胞减少(3例[3%])和贫血(2例[2%]),4例(4%)报告了严重的治疗相关不良事件。无治疗相关死亡病例。

  15%以上的滤泡性淋巴瘤患者伴有EZH2的扩增,EZH2是维持生发中心B细胞起源的滤泡性淋巴瘤增殖和存活所必需的,这种对EZH2的依赖存在于大多数滤泡性淋巴瘤中,与EZH2突变状态无关。在EZH2mut滤泡性淋巴瘤患者中,异常活跃的EZH2通过阻止一些基因的表达来驱动淋巴瘤的形成,这些基因通常在B细胞退出生发中心时变得活跃。由于EZH2mut驱动转化,具有EZH2mut的肿瘤对这种蛋白的依赖性增加,这解释了EZH2mut患者对EZH2抑制剂反应更好的原因。他泽司他在EZH2WT滤泡性淋巴瘤患者中的作用机制尚不完全清楚。

  2020年6月18日,FDA加速批准他泽司他用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤,适应症为EZH2突变且既往接受至少两种系统治疗,或复发/难治性滤泡性淋巴瘤且无其他替代治疗选择的成年患者。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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