曲贝替定/他比特定(Yondelis)首个来源于海洋的抗肿瘤药物

2021-04-27 作者: 康必行-小喆

  上世纪八十年代末,Brian Bingham还在读博士。他每个月都会背起行囊前往佛罗里达群岛。在那些环绕在小岛四周的红树林里,有着这位海洋生物学家一直在研究的海洋生物海鞘 (sea squirts),而这里也是研究海鞘最好的地方。

  海鞘能够在海水中摇曳的红树林根系上繁殖、生长。Bingham小心地将树木的根系根系用荧光粉色的带子系好进行标记,以便他下一次来的时候他依然可以找到他们。他每个月都会对树木的根系进行拍照,记录该区域海鞘群体的变化。

  然而有一天,当Bingham将小船停靠在岸边时,他发现一群潜水员正忙着打捞海鞘,将它们装进袋子里。Bingham觉得很疑惑,当时知道加勒比海鞘 (Ecteinascidia turbinate)这种生物的人并不多,为何现在会有这么多人开始在红树林里搜集这种海鞘呢?

  上世纪五六十年代,美国国家癌症研究所进行了一系列的筛选项目,对植物以及海洋生物的生物活性进行筛选,而加勒比海鞘提取物的生物活性筛选也是该项目的一部分。

  1969年,科学家首次发现加勒比海鞘的乙醇粗提物具有抗肿瘤活性。但由于当时条件的限制,海鞘素(ecteinascidins)的分离和结构鉴定还要等到很多年之后才完成。1990年,伊利诺伊大学的KL Rinehart实验室从加勒比海鞘中分离出了六种海鞘素,而其中一种海鞘素曲贝替定的提取产率最高(0.0001%)。

  后续的研究发现曲贝替定作用机制比较独特。与紫杉醇以及艾日布林抑制微管的作用机制不同,曲贝替定能够通过结合DNA来阻止细胞分裂:两个稠合的四氢异喹啉环能够与DNA小沟的特定序列产生相互作用并与之产生共价结合,使DNA的双螺旋产生异常,并干扰TC-NER系统中XPG蛋白的正常功能,从而诱发DNA双链断裂并导致细胞死亡。

  西班牙制药公司 PharmaMar 大约在1994年从伊利诺伊大学购买了曲贝替定的专利权。之后他们开始尝试从养殖的海鞘中提取曲贝替定。PharmaMar养殖了250吨的加勒比海鞘,但由于分离纯化过程复杂,这种提取方法的产率极低,每吨加勒比海鞘中只能提取不到一克的曲贝替定。

  虽然产率极低,但临床前研究所需的曲贝替定并不多,因此从养殖的海鞘中提取曲贝替定也能够满足当时的需求。然而在1997年,由于PharmaMar决定将曲贝替定推进至临床研究,他们必须进行更大规模的海鞘养殖才能保证足够的化合物供应。

  与此同时,Rinehart也在考虑如何进行化合物的全合成,因此他请求哈佛大学的化学家E. J. Corey 帮忙。曲贝替定除了作用机制比较独特之外,其复杂的三围分子结构也一直让化学家们非常着迷。1994年Corey让他实验室的博士后David Gin尝试进行全合成研究。两年之后,Gin完成了这项工作。Corey曾经说曲贝替定全合成的成功是一次壮举,而这项研究也使Gin在学术领域获得了无限荣耀。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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