瑞普替尼(RIPRETINIB)四线治疗潜力可能优于既往二三线治疗药物?

2021-04-30 作者: 康必行-小喆

  中国国家药品监督管理局(NMPA)已受理瑞普替尼的新药上市申请,用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的3种或更多种激酶抑制剂治疗的晚期胃肠道间质瘤(GIST)成人患者。瑞普替尼近期已在美国、加拿大和澳大利亚获批上市。

  在所有实体瘤中,胃肠间质瘤是最早引领靶向治疗的肿瘤类型。近年来,目前,针对晚期GIST治疗,先后获批了一线伊马替尼、二线舒尼替尼和三线瑞戈非尼,三线治疗耐药后再无标准治疗可用。GIST的预后相对较好,患者的生存期可能很长,很多患者在三线治疗失败后,一般状态依然很好,但却不得不面临无药可治的无奈现实。此前,业界曾对阿泊替尼寄予厚望,但VOYAGER Ⅲ期研究的失败再次提醒阿泊替尼作为窄谱TKI,不适合把全体耐药人群作为治疗目标。直到最近,FDA才批准瑞普替尼用于晚期GIST的四线治疗,GIST史上迎来了首个四线治疗药物。此次,获批意义重大,因为瑞普替尼不仅为晚期GIST患者带来了四线治疗机会,而且从INVICTUS研究数据来看,瑞普替尼四线治疗潜力可能优于既往二三线治疗药物。

  我们知道,已经获批的伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼均是通过竞争性结合ATP激酶结合位点发挥作用;与此不同,瑞普替尼作用在激酶最后的开关。对于既往接受过TKI治疗后耐药的患者,不论患者出现何种突变,都是通过这一开关活化,激活KIT激酶。瑞普替尼作用于具有关键作用的开关,不管哪种类型耐药的患者,都有可能实现抑制。临床前研究显示,与其他同类产品相比,瑞普替尼对KIT和PDGFRA原发突变、KIT耐药突变的抑制能力最强。随机Ⅲ期临床研究INVICTUS研究证实,瑞普替尼对比安慰剂用于晚期GIST四线或以上治疗,可以带来PFS和OS的双重获益,且表现出很好的耐受性。INVICTUS研究中Ripretinib组的中位PFS为6.3个月,这一数据甚至优于既往舒尼替尼二线治疗(中位PFS 5.6个月)和瑞戈非尼三线治疗(中位PFS 4.8个月)的数据。

  在NCCN指南中,已将瑞普替尼推荐作为晚期GIST四线治疗首选。本次《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》2020版在编写过程中,也是兼顾INVICTUS研究疗效和安全性数据,以及FDA获批和NCCN指南的推荐,将瑞普替尼作为Ⅰ级推荐(I类证据)用于晚期GIST四线治疗。值得期待的是,瑞普替尼正在中国开展INVICTUS研究的II桥接试验。此外,瑞普替尼对比舒尼替尼用于晚期GIST二线治疗的国际多中心前瞻性临床试验也正在开展,中国也计划开展该研究桥接试验,期待这一在中国人群中开展的研究能够取得预期的结果。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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