尼达尼布/维加特(NINTEDANIB)治疗特发性肺纤维化患者的效果如何?

2021-05-07 作者: 康必行-小雪

       特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fbrosis, IPF)是一种罕见的、进行性纤维化性间质性肺疾病,预后不良,好发于60岁以上的老年男性,尼达尼布和吡非尼酮均是获批治疗IPF的抗纤维化药物。尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI),通过靶向抑制纤维化和血管生成的相关激酶(FGFR、PDGFR和VEGFR)、Src家族激酶(Src、Lck和Lyn)及CSF1R与FLT3,从而发挥抗纤维化、抗炎及调节血管重塑的作用,其有效性和安全性已被多项临床研究一致性证实,显示尼达尼布能显著减缓IPF患者的肺功能下降,延缓疾病进展,且安全性和耐受性均可接受,腹泻是最常见的不良事件(AE),严重程度为轻度至中度,仅有4.4%的尼达尼布治疗患者由于腹泻永久中止治疗。然而,由于IPF患者常合并各种肺内和肺外合并症,其最常见的合并症是心血管疾病,因而通常需要伴随使用抗血栓药物。目前,基于尼达尼布的靶点,有观点对其用于上述部分人群的治疗表示担忧。这种担忧是否有必要呢?

  由于不同TKI存在异质性和低生物利用度,IPF患者使用尼达尼布并不会增加出血风险,在肿瘤治疗领域,具有相似抗血管生成特性和靶点特征重叠的TKI类药物,被认为与心血管疾病和并发症风险增加相关。然而,不同的TKI其特征存在实质性的差异,且类别效应的一致性模式并不适用于特定类别所有化合物、理论上,尼达尼布对VEGF的抑制可能通过抑制抗血小板活性和白细胞粘附,增加出血和血栓形成风险;抑制PDGF-α和PDGF-β可能影响血小板生成,导致血小板减少。但实际上,尼达尼布在治疗IPF标准剂量(150 mg bid)水平的生物利用度极低(仅约5%),表明尽管有潜在风险,但发生可能性是极低的。

  多项临床研究和真实世界研究也佐证了这一点。在INPULSIS试验中,尼达尼布治疗组(n = 66, 10.3%)患者发生出血AE的频率轻微高于安慰剂组(n = 33, 7.8%)。尼达尼布与安慰剂组最常报告的出血事件是非严重性鼻出血和挫伤。出血相关严重AE的频率也较低且两个治疗组之间的发生率相似(尼达尼布:1.3%,安慰剂:1.4%)。上市后监测中收集到的IPF临床试验以外的出血事件数据尤其令人放心,因为在此人群中,出血事件的总体发生率低于INPULSIS试验的一半以上 (4.8% vs. 10.3%)。6758例尼达尼布治疗患者发生出血AE的比例低于5%,严重出血AE低于1%;324例出血病例中有7%报告同时使用抗凝药物。在尼达尼布LUME-Lung非小细胞癌研究中,治疗组间发生出血AE的患者比例无明显差异,两个治疗组的致死性出血事件发生率都较低(<1.5%),此项研究中认为尼达尼布治疗组的这些事件都与药物无关,除此之外,在近期德国真实世界研究中,共有64例患者接受尼达尼布治疗,7%的患者需要伴随使用抗血栓药,平均随访期是11个月。在研究期间,仅报告了1例出血事件,见于一名接受阿司匹林与抗凝剂联合治疗的患者。

  近期公布的欧洲多国IPF登记研究(EMPIRE)真实世界研究数据分析,评估了IPF患者中抗凝剂使用情况及出血风险。该分析将在EMPIRE数据库登记的2794例IPF患者分为四组:A组(1828例:无抗凝或抗血小板治疗)、B组(227例:抗凝治疗)、C组(659例:抗血小板治疗)和D组(80例:抗凝和抗血小板治疗)。共有673人(24.1%)接受了尼达尼布, 933人(33.4%)接受了吡非尼酮治疗。分析探讨出血事件与抗纤维化治疗的关系。

  分析结果表明总体出血事件的发生率很低,A、C、D组共8例患者出现出血(8/2794例[0.29%];尼达尼布=0.25%;吡非尼酮=0.04%)。其中,观察到的大多数出血事件为轻中度(7/8)。共有147例患者在开始抗纤维化治疗后接受了抗凝和/或抗血小板治疗(平均9.6个月;第5/95百分位0.5-49.0个月),在这些患者中均未观察到出血事件。

  在该分析中,约三分之一的患者接受了抗凝和/或抗血小板治疗(966/2974 [32.5%]),使用尼达尼布治疗的患者出血事件的相对发生率较低(7/673[1.0%])。整个真实世界环境中,使用抗纤维化治疗的患者的出血风险很低,总体AE的发生率可接受。基于来自EMPIRE的真实数据,出血事件和抗纤维化治疗之间的直接因果联系尚不能得到证实。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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