万赛维/盐酸缬更昔洛韦片(Valcyte)治疗胶母细胞瘤患者的疗效如何?

2021-07-06 作者: 康必行-小雪

       人巨细胞病毒(Human Cytomegalovirus, CMV)在GBM患者中的检出率可达90-100%。CMV在小鼠模型的研究中提示有促进肿瘤生长、调控肿瘤生长的作用,甚至有研究显示某些CMV毒株有致瘤作用。CMV可以考虑作为抗肿瘤治疗的靶点。动物模型中,使用抗CMV药物万赛维、西多福韦、塞来昔布等可以减少72%的髓母细胞瘤(medulloblastoma)生长、40%的成神经细胞瘤(neuroblastoma)生长,也可显著抑制GBM生长。

  本研究团队曾展开1/2期双盲临床试验,探究万赛维对于GBM患者的治疗效果。遗憾的是试验未达到主要终点,未能减少6个月时肿瘤体积(MRI影像)。但是进一步的研究发现,万赛维实验组中50%患者在2年后仍存活,而安慰剂对照组中该比例为18%;中位生存时间(median overall survival, mOS)也有显著差异:实验组24.1月,对照组13.1月。对于本中心的50位万赛维治疗的GBM患者的初步回顾性分析也显示,mOS可达25月,而历史对照mOS仅为13.5月。因此,本篇文章则在上述基础上,综合回顾分析卡洛琳斯卡大学医院中万赛维对GBM的治疗效果。

  1.患者来源:

  2006年12月12日至2019年11月10日之间在卡洛林斯卡大学医院接受万赛维作辅助标准治疗的新诊断GBM患者,共102例。其中GBM根据病理报告确诊。

  历史对照:2006年12月至2019年11月在卡洛林斯卡大学医院经病理证实的原发性胶质母细胞瘤患者。具体患者选择根据多学科肿瘤委员会确定,共231例。且排除了同期参加其他临床试验的患者(来自新辅助替莫唑胺试验,Nordic试验,树突状细胞疗法试验和EF-14 TTF试验的30名患者)

  2.干预措施:

  •标准治疗:分隔放疗(60 Gy in 2-Gy fractions)+替莫唑胺。部分年龄较大的患者使用大分割放疗(3.4 Gy x 10 Days)+替莫唑胺或只接受替莫唑胺治疗。

  •万赛维:标准计量治疗。900mg/次,每天2次,持续3周。之后900mg/次,每天1次,持续到疾病进展或缓解。

  3.肿瘤评估及分子病理检测:

  •OS、2年生存率、肿瘤进展时间(time to tumor progression, TTP)、万赛维治疗时长等。

  •MGMT启动子甲基化状态、IDH突变情况——采用常规检测方式

  研究结果——万赛维与生存期延长相关

  总体数据:平均接受万赛维治疗时长为15.6月;平均手术至开始万赛维的时间间隔为2.7月。万赛维+标准治疗组与标准治疗对照组相比mOS显著延长(24.1月 vs 13.3月),2年生存率显著提高(49.8% vs 17.3%)。

  手术方式:在肿瘤根治性切除的患者中,万赛维组mOS较长(28.7月 vs 15月);肿瘤非根治性切除的患者中,万赛维组mOS也较长(18.4月 vs 10.6月)——手术根治切除对GBM有生存获益。

  “最佳”治疗组:肿瘤全切除+放疗+替莫唑胺治疗的患者中,万赛维组mOS也较长(29.7月 vs 16.9月),2年生存率较高(63.9% vs 27.6%)

  万赛维治疗时长:手术至万赛维治疗起始的时间间隔超过2月与小于2月的生存时间无显著差异(25.9月vs 21.4月)。万赛维治疗时长超过6月与小于6月相比,生存时间延长但差异尚不显著(25.8月vs 20.6月)。

       MGMT启动子状态:万赛维组中86.3%及标准治疗组中46.8%的患者检测了MGMT启动子状态。万赛维组中MGMT启动子甲基化比例为44%,标准治疗组中位45.4%。在MGMT启动子甲基化患者中,万赛维可带来更长的生存时间(32.1月 vs 15.2月);在启动子非甲基化的患者中,万赛维组同样生存期显著延长(21.1月 vs 11.6月)。且总体MGMT启动子甲基化的患者比非甲基化患者的生存期长。

  肿瘤进展时间:万赛维组中肿瘤进展比例较标准治疗组低(44.1% vs 77.5%),肿瘤进展时间(TTP)也较标准治疗组长(9.9月 vs 7.3月)。肿瘤进展或复发时患者年龄两组近似,接受再次手术的患者比例也无明显差异。相关性分析显示,与患者生存期延长正相关的因素包括:万赛维的使用及使用时长、高KPS、肿瘤全切除、MGMT启动子甲基化、6周期的放疗+替莫唑胺治疗。年龄与生存期呈负相关。性别、万赛维治疗开始的早晚则与OS无显著相关性。由于年龄与生存期负相关,研究者参照Thakkar等的建议将50岁作为分界线。在50岁以下的患者中,接受万赛维组与标准治疗组的mOS分别为27.4月、16.4月;2年生存率分别为62%、21.4%。而在年龄超过50岁的患者中,万赛维组与标准治疗组的mOS分别为23.3月、13.1月;2年生存率分别为47.1%、16.7%。

  KPS也是生存时间的影响因素之一。研究者选取KPS=80作为分界线。在KPS<80的患者中,接受万赛维组与标准治疗组的mOS分别为18.4月、12.0月;2年生存率分别为28.2%、9.9%。而在KPS>80的患者中,万赛维组与标准治疗组的mOS分别为29.6月、16.7月;2年生存率分别为64.7%、27.7%。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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