前列腺癌患者的基因状态可能会影响阿比特龙(ABIRATERONE)的治疗疗效?

2021-07-12 作者: 康必行-小喆

  早在2012年,阿比特龙就被FDA批准用于转移性前列腺癌的治疗。然而诸多患者的疗效持续时间存在着很大差异。那么,导致这一现象的原因是什么?研究者从患者的遗传信息中挖掘出了HSD3B1(1245A>C)对接受阿比特龙疗效的影响,需要临床专家加以重视。

  长久以来,对于转移性前列腺癌,最常见的标准治疗手段为通过手术或药物手段,进行雄激素剥夺治疗(ADT)。然而,这种治疗方式,通常会引起肿瘤产生前体类固醇强效激素(即睾酮和5α-二氢睾酮),进而导致前列腺癌去势抵抗。需要注意的是,无论是睾酮的合成和/或去势抗性前列腺癌(CRPC)中来自瘤外肾上腺的5α-二氢睾酮(DHT)的产生,以及胆固醇从头的合成,都需要类固醇Δ5 → Δ4的异构化和由3β-羟基类固醇脱氢酶1(3βHSD1)催化的3β-OH→3-酮氧化反应。

  常见的胚系变异HSD3B1(1245C)会编码出一种蛋白阻止3βHSD1的降解,从而增加肿瘤产生或来源于瘤外的前体类固醇强效激素睾酮和/或5α-二氢睾酮浓度。因此,对于晚期前列腺癌患者来说,如果患者有HSD3B1(1245C) 的胚系突变,在接受去势治疗后,一般会出现去势抵抗,导致预后较差。从另一方面来说,携带HSD3B1(1245C)的患者,其肿瘤可能依赖于外源性前体,可通过酮康唑这一非甾体CYP17A1抑制剂对这类患者进行针对性治疗。

  阿比特龙是一种有效的CYP17A1甾体抑制剂(一种外源性雄激素合成所需的酶),当与泼尼松联合使用时,可以延长CRPC患者的总生存。近日,有研究显示,预先使用醋酸阿比特龙联合泼尼松,再与去势治疗联用时,可以显著延长转移性去势敏感性前列腺癌(CSPC)患者的生存。然而,阿比特龙的 3β-OH Δ5-甾体结构导致其易受催化,从而使得患者出现3个5β-还原酶和3个5α-代谢物,包括3-酮-5α-阿比特龙,在小鼠移植瘤模型中可以刺激雄激素受体并诱发肿瘤生长。研究者猜测,HSD3B1(1245C)的胚系突变,可能与血清5α-还原性阿比特龙代谢物(3-酮-5α-阿比特龙)的水平升高有关。因此,本研究则来证实这一猜测。

  研究一共分为两步,第一步:在15名健康志愿者体内,进行了7种甾体阿比特龙代谢物的药代动力学研究;其次,在30名接受了醋酸阿比特龙治疗的前列腺癌患者中,检测患者血清3-酮-5α-阿比特龙水平与HSD3B1基因型之间的关系。

  研究结果显示,HSD3B1(1245C) 野生型、杂合突变及纯合突变的健康试者及患者,分别占到总人群的27%、63%、10%,这些人群血清标准化3-酮-5α-阿比特龙的水平呈升高趋势。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:阿比特龙/泽珂(ABIRATERONE)可用于前列腺癌去势治疗?

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