伊布替尼(IBRUTINIB)单药治疗慢性淋巴性白血病的疗效可靠吗?

2021-07-13 作者: 康必行-小喆

  白血病有轻重缓急之分,其中,急性白血病细胞分化停滞在早期阶段,以原始及早幼细胞为主,疾病发展迅速,病程数月。慢性白血病细胞分化较好,以幼稚或成熟细胞为主,发展缓慢,病程数年。

  临床上常将白血病分为急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML,以往称为急性非淋巴细胞白血病)、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等。

  慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西方最常见的成人白血病类型。携带del(11q)、del(17p)和TP53突变的患者通常进展较快,并且使用传统CLL疗法(例如化学免疫疗法)的反应持续时间较短。化疗(氟达拉滨/环磷酰胺或苯丁酸氮芥)+CD20抗体(利妥昔单抗、奥比珠单抗或奥法木单抗)联用的化学免疫疗法通常可延长初治CLL患者的生存期,但伴随着显著毒性。大多数接受化学免疫疗法的患者会复发,特别是有高风险特征的患者。患者治疗面临诸多挑战。因此,CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)治疗的主要目标是找出精确靶向肿瘤细胞及其微环境的药物,从而减少化疗相关毒性。

  白血病靶向治疗最好的例子是选择性BCR-ABL1激酶抑制剂伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病(CML),在CML初治患者中观察到持久的反应。尽管在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中未发现单一的常见遗传异常,但白血病细胞从微环境和B细胞受体(BCR)接收生存和增殖信号;因此可使用激酶抑制剂靶向BCR途径。伊布替尼(依鲁替尼、亿珂)是一种口服给药的BTK选择性抑制剂。

  一项B细胞淋巴恶性肿瘤剂量递增研究中,伊布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)显示出有前景的临床前和早期临床活性。随后的1b/2期研究(PCYC-1102)表明,伊布替尼治疗老年 CLL患者,反应率高,反应持久,毒性可接受。

  最近,对经治CLL患者进行的3期RESONATE试验显示,与奥法木单抗相比,伊布替尼使疾病进展或死亡风险显著降低78%,死亡率显著降低57%。

  伊布替尼已于2017年8月获中国批准上市,单药用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴性白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)患者的治疗。

  由于伊布替尼为口服每日一次的药物,随着时间的推移,针对伊布替尼的安全性的数据,伴淋巴细胞增多的部分反应(PR-L)患者的长期结果以及患者亚组中的疗效变得越来越重要。研究人员进一步随访PCYC-1102研究的132名患者,以确定其反应模式、反应持久性以及药物的长期安全性。

  共132例CLL/SLL患者,包括31例年龄≥65岁的初治患者和101名复发/难治性患者。在初治患者中,del(17p)和del(11q)的发生率较低(分别为6%和3%),48%的患者IGHV未突变(<2%种系)。在复发/难治性患者队列中,34%存在del(17p),35%存在del(11q),78%的患者IGHV未突变。

  三年随访期间接受临床关注的合并用药,包括:细胞色素p450 3A4(CYP3A4)抑制剂(68%),抗血小板药(58%),静脉注射免疫球蛋白(45%),抗凝剂(22%),红细胞输注(20%)和血小板输注7%,生长因子(14%)。

  随访结果显示,初治患者ORR为84%,23%达到完全反应CR,55%部分反应PR,6%伴淋巴细胞增多的部分反应(PR-L)。对于复发/难治性患者,观察到ORR为90%,其中7%的患者达到CR,80%PR,3%PR-L.6名既往接受药物idelalisib治疗的患者中有5名达到PR(83%),1名患者在0.7个月时出现隐球性肺炎。在所有接受治疗的患者中,至反应的中位时间为1.9个月,而至最佳反应的中位时间为7.4个月。随着时间的推移,反应质量逐渐改善,至CR的中位时间为21.2个月。值得注意的是,随着随访时间的延长,94%达到PR-L的患者转变为CR或PR.

  在初治慢性淋巴性白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者中,30个月时估计的PFS率为96%。在8个月时进展的一名患者存在del(17p)异常。如图所示,先前接受过CLL/SLL治疗的患者,30个月时的估计PFS为69%。PFS因间期细胞遗传学异常而异:del(17p)患者的30个月估计PFS率为48%,del(11q)患者74%,无两种突变的患者为87%。在疾病进展的25名患者中,23名患者存在≥1种异常:14 del(17p)和10 del(11q)。

  对于初治慢性淋巴性白血病(CLL)患者,30个月时估计OS率为97%。在经治CLL患者中,30个月的OS为79%。伊布替尼的OS因间期细胞遗传学异常而异,del(17p)患者的30个月估计OS率为65%,del(11q)患者85%,无两种突变的患者为90%。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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