近年来,新型肿瘤驱动基因——神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因逐渐被大家认识,其融合突变在多种肿瘤中都可出现,是潜在的泛瘤种治疗靶点。针对NTRK融合的靶向药物研发进展迅速。
神经营养性酪氨酸受体激酶基因(NTRK)由NTRK1,NTRK2和NTRK3三种类型的基因组成,分别编码了原肌球蛋白相关激酶A(TrkA),原肌球蛋白相关激酶B(TrkB)和原肌球蛋白相关激酶C(TrkC)三个膜受体蛋白。当TRK受体蛋白与相应配体结合,可通过激活下游信号途径,实现不同生理功能。当NTRK基因与其它基因发生融合,异常的TrK融合蛋白可不依赖于配体,持续激活下游多条信号途径,促进肿瘤细胞的增殖和转移。目前已发现30余种NTRK基因融合类型,如ETV6-NTRK3、NFASCNTRK1、BCAN-NTRK1等。NTRK基因融合存在于多种实体瘤中。研究显示,在超过25种肿瘤中都有发现NTRK融合突变,包括甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌等,整体发生率约0.2%。不过,其在部分罕见癌症中,如涎腺分泌性癌(MASC)、分泌性乳腺癌、小儿纤维肌瘤、先天性肾癌等的发生率可超过90%。
全球NTRK靶向药的研发如火如荼,并迅速获得批准上市,让跨瘤种精准治疗成为现实。其中,Entrectinib(暂译名:恩曲替尼)是一款靶向NTRK和ROS1融合的TKI类药物,于2019年8月获得美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准上市,被授予突破性疗法(BTD)用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者。同年该药物也在日本获批上市,被授予先驱药物。次年在欧洲通过优先审评资格获得上市许可,成为又一款重磅“广谱”抗癌药。
2020年2月,国际著名期刊Lancet Oncology发布的一篇文章合并了恩曲替尼三个I/II期研究结果(ALKA-372-001,STARTRK-1和STARTRK-2),随后在2020美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上的更新数据。该研究分析了总共74例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者,包括非小细胞肺癌(NSCLC)患者、肉瘤患者、乳腺癌(BC)患者、MASC患者等十个癌种的患者。这些患者使用恩曲替尼进行治疗,结果显示,整体人群的客观缓解率(ORR)为63.5%(47/74),6.8%患者达到完全缓解(CR);56.8%患者达到部分缓解(PR);12.2%患者达到病情稳定(SD)。不同融合亚型有效率相近,中位无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)分别为11.2个月和23.9个月。
令人满意的是,无论是发病率较高的NSCLC和BC,还是临床上缺乏有效治疗手段的肉瘤,抑或NTRK突变比率较高的MASC,均能从
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