索托拉西布(sotorasib)是KRAS突变非小细胞肺癌的救星吗?

2021-08-30 作者: 康必行-小喆

  索托拉西布(Sotorasib)是一种选择性且不可逆的靶向抑制KRASG12C的小分子,自2019年9月在ASCO上首次惊艳亮相后,研究进展势如破竹,于今年5月获得FDA批准治疗既往至少接受过一次系统治疗的KRASG12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者,为接受过多轮治疗的患者带来一条全新的生路。

  索托拉西布可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白,通过将其锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性,即将KRASG12C困在非活性状态,抑制KRAS致癌信号,用于NSCLC的治疗。

  KRAS激活突变是NSCLC最常见的驱动基因突变,而p.G12C是KRAS在NSCLC中最常见的点突变,在肺腺癌中占13%。虽然科学家一直希望通过特异性抑制KRAS p.G12C活性而治疗由其驱动的NSCLC,但在2013年之前的近40年间,种种努力均告失败。

  突破始于2013年。这一年,美国加州大学旧金山分校的Kevan Shokat团队在Nature发表论文,宣布一系列小分子可以特异性不可逆结合仅存在于KRAS p.G12C的结合口袋。该发现迅速被制药公司跟进,仅仅7年之后,由最初发现的小分子抑制剂优化而得的索托拉西布就在1期临床试验中展现了对NSCLC的抗癌活性,其结果去年发表于NEJM(详见《突破!针对“不可成药”KRAS突变抑制剂首个1期临床结果令人鼓舞》)。

  基于II期CodeBreaK100研究中晚期NSCLC患者队列的阳性结果。该研究是迄今为止在携带KRAS G12C的患者群体中开展的最大规模的临床试验。来自124例接受免疫疗法和/或化疗后病情进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者队列的数据显示,索托拉西布具有良好的疗效和耐受性。

  该队列中,每日口服一次960mg 索托拉西布治疗的客观缓解率(ORR,肿瘤体积缩小≥30%的患者比例)为36%(95%CI:28-45)、81%(95%CI:73-87)的患者实现疾病控制(达到完全缓解、部分缓解和病情稳定超过3个月的患者比例)。中位缓解持续时间(DoR)为10个月。最常见的不良反应(≥20%)为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、乏力、肝毒性和咳嗽。9%的患者出现了导致永久停药的不良反应。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,患者们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:索托拉西布(SOTORASIB)可以靶向治疗非小细胞肺癌患者吗?

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