吉列替尼(Gilteritinib)已被批准用于治疗FLT3突变阳性复发/难治性AML成人患者

2021-08-30 作者: 康必行-小喆

  AML患者的5年生存率为25%,而FLT3是该恶性肿瘤中最常见的突变基因,携带该突变的AML患者往往对常规化疗响应不佳,复发概率较高,复发后常缺少有效治疗手段。大约25%的AML患者伴有FLT3-ITD突变,8%的AML患者伴有FLT3酪氨酸激酶结构域突变。

  吉列替尼是一种有效的选择性口服FLT3抑制剂,目前已被FDA批准用于治疗FLT3突变阳性复发/难治性AML成人患者。该批准是基于3期ADMIRAL试验(NCT02421939)的数据,在该试验中,中位随访4.6个月,吉列替尼的完全缓解(CR)或部分血液学恢复的CR率为21%(n=29;95%CI,14.5-28.8)。

  然而,需要联合疗法来克服FLT3突变AML患者对吉列替尼的耐药性。此外,研究作者表示FLT3突变具有抗凋亡作用,而MCL-1是一种抗凋亡蛋白,在AML细胞存活和耐药性中起关键作用,通常在AML中表达,肿瘤细胞通过提高促生存蛋白表达来抵抗药物引起的细胞凋亡,导致耐药性产生,MCL-1属于其中一员。AMG 176是一种高效、选择性MCL-1抑制剂,能诱导AML细胞快速凋亡。

  在临床前试验中,研究人员测量了AMG 176加吉列替尼的联合指数,进行了免疫印迹实验,进行了逆转录(RT)-聚合酶链反应(PCR)试验,MCL-1:BIM复合免疫分析,评估了免疫共沉淀,产生了BIM(MCL-1和BCL-2样蛋白11)敲除细胞系,并评价了联合用药的体内疗效和体内BAK活性试验。

  研究人员注意到AMG 176在FLT3-ITD突变的AML细胞系中与吉列替尼具有协同作用,并且发现BIM敲除显著降低AMG 176与吉列替尼之间的协同作用。

  在临床前模型中,发现吉列替尼可以增加BIM的表达,过度表达的BIM蛋白在该FLT3抑制剂治疗后被MCL-1和BCL-2隔离。两种药物联合治疗后,BIM从BIM/MCL-1复合物中释放出来;然而,与单用吉列替尼相比,AMG 176联合吉列替尼组中,被BCL-2隔离的BIM数量没有增加。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,患者们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:吉列替尼/吉瑞替尼(GILTERITINIB)是急性髓性白血病(AML)患者的福音

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