布加替尼/布吉他滨(Brigatinib)治疗ALK阳性非小细胞肺癌的效果怎么样?

2021-09-08 作者: 康必行-小雪

       布加替尼也是一种新型 ALK抑制药物,表现出对大多数已知的ALK临床抗药性突变的抑制作用,并且对G1202R、G1202缺失显示中等抑制,优于克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼。

  2016年,Huang和Ariad Pharmaceuticals的同事报告了一系列基于2-氨基嘧啶并含二甲基氧化膦(DMPO)的ALK抑制剂,布加替尼便是其中的化合物之一,相比未取代的类似物具有更高的活性和选择性。Ariad的ALK抑制剂开发采用了几条并行的策略,包括基于克唑替尼的结构修饰和构建2-氨基嘧啶化合物库。为了发现高效的ALK抑制剂,首先探索了将DMPO引入苯胺的C4’位置并保留C2’为甲氧基,保留甲氧基的目的旨在通过与邻近铰链的疏水小口袋相互作用,令人欣慰的是DMPO的引入确实提高了活性,但选择性不佳。通过对结构-活性关系(SAR)的分析,同时考虑对化合物溶解性的影响,进一步构建包含不同取代的化合物库,以提高活性和选择性。最终发现了化合物5(布加替尼),化合物5表现了对InsR和IGF1R良好的选择性。同时,化合物5的高效价得以良好保留,甲氧基与Leu1198、C5-氯原子与Leu1196以及二甲基氧化膦(DMPO)与DFG基序部分之间的相互作用增强。此外,独特的DMPO充当H键受体,有效促进分子内相互作用并稳定其U形构象。

  2016年,一项II期、多中心、随机研究(ALTA)表明,对于克唑替尼耐药的晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者,布加替尼的疾病控制率(DCR)达到86%,而且产生明显的全身(ORR:54%)和颅内(ORR:67%)效应,以及持久的PFS(12.9个月)。

  近期,ALTA-1L研究第二次期中分析结果在《临床肿瘤学杂志》(JCO)发表,中位随访时间24.9个月时,独立评审委员会盲法评估的PFS在布加替尼组和克唑替尼组分别为24.0个月和11.0个月(HR=0.49,P<0.0001)。研究者评估的中位PFS分别为29.4个月和9.2个月(HR=0.43,P<0.0001)。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,患者们将竭诚为您服务!

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