肝癌是最常见的恶性肿瘤之一,在中国恶性肿瘤发病谱中肝癌的发病率和死亡率分别位于第4位和第2位,其中肝细胞癌(HCC)在原发性肝癌中占90%~95%。大多数HCC患者确诊时已是中晚期,失去了手术机会。以往对不可切除的HCC患者的一线治疗药物仅有索拉菲尼,但其不良反应大,肿瘤应答率低,且对乙型肝炎病毒(HBV)阳性患者的总生存率并无明显改善。而在中国HBV慢性感染是HCC的主要发病原因。近年来
肝癌是典型的富血管肿瘤,肿瘤新生血管的生成在肝癌发生、浸润和转移过程中发挥着重要作用。肿瘤血管生成的调控主要依赖于血管内皮生长因(VEGF)/VEG-FR信号通路和成纤维细胞生长因子(FGF)/FGFR信号通路;有研究显示VEGF的表达水平与肝癌患者预后密切相关,低表达VEGF的患者预后优于高表达VEGF患者。
乐伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可靶向抑制VEGFR1~3、FGFR1~4等。与索拉菲尼相比,乐伐替尼除抑制VEGFR外,对FGFR等多种靶点均有抑制作用。在药物结合模式上,
在乐伐替尼的Ⅲ期REFLECT临床试验中,共纳入了954例符合标准的中晚期HCC患者,被随机分为索拉非尼组和乐伐替尼组,乐伐替尼组的总体生存时间不劣于索拉非尼组,并且有延长的趋势(13.6个月vs12.3个月),且乐伐替尼组的中位无进展生存期(7.4个月vs3.7个月)及进展时间(8.9个月vs3.7个月)均显著优于索拉非尼组。
肝癌患者往往会伴有不同程度的肝损害,体内外研究表明,乐伐替尼主要在肝脏中代谢。乐伐替尼用于HCC的Ⅰ期临床试验表明,HCC患者合并肝功能Child-PughUA级患者的最大耐受剂量为12mg.Tamai等在探索乐伐替尼治疗HCC患者的最优剂量进行研究时,发现对于体重<60kg的患者,剂量为8mg,而体重≥60kg时,剂量增加到12mg疗效及安全性较好。
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