肺癌靶向药奥希替尼/泰瑞沙(azd9291)的作用机制

2021-10-11 作者: 康必行-小雪

       奥希替尼( AZD 9291 ) 是口服不可逆的嘧啶基EGFR-TKI,通过半胱氨酸-797残基与EGFR T790M或EGFR突变形成不可逆的共价键,对EGFR敏感活化突变和T790M耐药突变具有选择性抑制作用。在EGFR重组酶测定中,奥希替尼对L858R和L858R/T790M有显著的活性,半数抑制浓度(half maximal inhibitory concentration, IC50)分别为12 nmol/L和1 nmol/L,而对野生型EGFR的活性较低。在细胞抑制试验中也发现了类似的作用。

  根据研究显示,奥希替尼可以通过以下机制阻断EGFR下游信号途径、抑制肺癌细胞生长:

  1、阻断突变EGFR同源二聚化从而阻止受体激活;2、诱导EGFR突变细胞降解。

  奥希替尼适用于治疗成年患者的局部晚期或转移性表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变阳性的非小细胞肺癌,通常用于吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼或阿法替尼耐药的肺癌患者。

  药效动力学方面,在临床前实验模型中,对携带EGFR基因突变的肿瘤细胞,奥希替尼表现出了明显的抵抗性。

  奥希替尼对携带L858R/T790M双突变细胞系EGFR磷酸化抑制作用效价强度(IC50<15nmol/L)是野生型(IC50:480~1865nmol/L)的近200倍。同样,奥希替尼对携带EGFR基因双突变的异种移植和转基因小鼠模型肿瘤生长产生显著而持续的抑制效果。

  体外相关试验表明,临床相关浓度的奥希替尼也能抑制ERBB2、ERBB3、ERBBR4、ACK1和BLK的活性。 奥希替尼联合其他EGFR-TKI可能会推迟或阻止MET信号关联的耐药性,临床前试验发现奥希替尼联合MEK1/2抑制剂司美替尼可以推迟MEK/ERK通路相关的耐药性。

  由此可见,奥希替尼治疗非小细胞肺癌的效果显著,是患者的良好选择。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:肺癌患者服用奥希替尼/泰瑞沙(AZD9291)出现副作用应该如何处理?

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