洛拉替尼/劳拉替尼(LORLATINIB)治疗转移性非小细胞肺癌是否安全有效?

2022-06-12 作者: 康必行-小雪

       洛拉替尼(Lorlatinib,曾用名劳拉替尼)是第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),是一种高效、选择性、脑渗透性药物。2022年4月在国内上市,用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。而在2021年3月,洛拉替尼获得美国食品和药物管理局(FDA)批准,将适应症扩展到ALK阳性NSCLC的一线治疗。这意味着,洛拉替尼不仅可以用来保底,作为一代及二代抑制剂耐药后的后线治疗,还成功推进到一线,为ALK阳性初治患者带来了更多的治疗选择。

  此次获批是基于洛拉替尼CROWN研究(NCT03052608)的重要结果,CROWN是一项专门对比一代药物克唑替尼和三代药物洛拉替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌临床效果的3期临床研究。在中期分析中,在洛拉替尼组中位随访18.3个月时,在先前未经治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者中,与克唑替尼组相比,洛拉替尼能够使疾病进展或死亡的风险降低73%,在无进展生存期(PFS)方面也具有统计学意义的改善。

  但是,将三代药提前到一线治疗,一旦洛拉替尼出现进展,后续治疗的模式如何?是否影响患者的后续治疗?这是大家普遍担忧的问题。

  在刚刚召开的2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,提供了CROWN研究自中期分析后额外约18个月随访的更新数据,对一线洛拉替尼或克唑替尼进展的后续抗肿瘤治疗进行了分析。研究纳入ⅢB/Ⅳ期ALK阳性NSCLC患者共296名,按1:1随机分组接受洛拉替尼(100mg,每日一次;n=149)或克唑替尼治疗(250mg,每日两次;n=147)。主要终点为盲法独立中心(BICR)评估的无进展生存期(PFS),次要终点包括PFS2(定义为,从随机化入组,到首次接受后续系统性治疗,因任何原因再次发生疾病进展/死亡的时间)。

  PFS2可以反映从入组到疾病再次进展的时间,包含研究用药的治疗阶段以及进展后的治疗阶段,能够体现研究用药对后续治疗的影响,为临床治疗方案的选择提供了非常有价值的参考。而且,有研究显示,PFS2和OS的Pearson相关系数为0.86,Spearman相关系数为0.843,呈现显着的正相关性,说明PFS2可作为临床重要的观察指标,能够提示患者的远期生存获益。截至2021年9月20日,洛拉替尼组149例中91例(61.1%)仍继续洛拉替尼治疗,克唑替尼组147例患者中12例(8.2%)仍继续克唑替尼治疗。

  洛拉替尼组22.1%(33/149)的患者后续接受了≥1种系统性治疗,而克唑替尼组比例高达70.1%(103/147)。两组中大多数患者接受ALK抑制剂为首次后续治疗,其中洛拉替尼组占63.6%,克唑替尼组占93.2%;同时,两组分别有36.3%和2.9%的患者接受化疗作为首次后续治疗。从后续的ALK抑制剂治疗上看,洛拉替尼进展后,常见选择为阿来替尼(57.1%),克唑替尼(19%),塞瑞替尼(14.3%);克唑替尼组进展后,常见选择为阿来替尼(67.7%),布加替尼(20.8%),显示克唑替尼组进展后,绝大多数患者仍选择ALK抑制剂的序贯治疗。

  首次后续治疗的中位治疗持续时间。研究显示,一线接受洛拉替尼和克唑替尼的患者,后续治疗的中位治疗持续时间分别为9.6个月(四分位数间距[IQR],2.9-18.1个月)和13.3个月(IQR,4.8-21.2个月)。后续系统性治疗的缓解率定义为,在随后接受全身性治疗的患者中,最佳总体疗效为完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者所占的百分比。研究显示,一线洛拉替尼治疗的患者接受后续全身性治疗,缓解率为24.2%(95%可信区间[CI],11.1%-42.3%),先前以克唑替尼治疗的患者缓解率为15.5%(95%CI,9.1%-24.0%)。一线洛拉替尼或克唑替尼治疗的患者中,分别有30.3%和45.6%仍在进行后续的全身治疗,因此这些患者没有疗效数据。BICR对PFS的中位随访时间,洛拉替尼组为36.7个月,克唑替尼组为29.3个月。

  正如最近报道的那样,洛拉替尼组未达到BICR评估的PFS(NR;95%CI,NR-NR),克唑替尼组为9.3个月(95%CI,7.6-11.1个月),洛拉替尼组与克唑替尼组的风险比(HR)为0.27(95%CI,0.184-0.388),这意味着与克唑替尼组相比,洛拉替尼使疾病进展或死亡的风险足足降低了73%!洛拉替尼组中位PFS2未达到(NR;95%CI,NR-NR),克唑替尼组为39.6个月(95%CI,27.4-NR),洛拉替尼组与克唑替尼组的HR为0.45(95%CI,0.30-0.67),这意味着与克唑替尼相比,洛拉替尼可降低55%后续治疗再进展或死亡的风险。在洛拉替尼组中,首次后续治疗2例患者CR,6例患者PR。其中,在因疾病进展而停药的患者中观察到1例CR和4例PR;在因其他原因停药的患者中观察到1例CR和2例PR。

  结论

  1、CROWN研究表明,ALK阳性非小细胞肺癌患者一线洛拉替尼和克唑替尼进展后,无论选择ALK抑制剂还是化疗作为后续治疗方案,都可为给患者带来更大的生存获益。

  2、后续首次治疗最常见的选择是ALK抑制剂。

  3、洛拉替尼组24.2%的患者和克唑替尼组15.5%的患者首次后续治疗出现缓解;洛拉替尼组30.3%的患者和克唑替尼组45.6%的患者仍在进行后续的全身性治疗。

  4、PFS2数据显示,洛拉替尼组PFS2未达到,而克唑替尼组为39.6个月,风险比为0.45。表明,与克唑替尼相比,洛拉替尼可降低55%后续治疗再进展/死亡的风险,临床获益更为持久。能否最终转化为总生存期的延长值得期待。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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