恩曲替尼(Rozlytrek/Entrectinib)可用于专门针对肺癌中的ROS1突变?

2022-06-13 作者: 康必行-小雪

       众所周知,细胞癌变可以是多种原因参与的结果,而其中,基因突变占据了主要位置。随着基因检测技术的发展,癌症的治疗也越来越精准化。在肺癌领域,近年来这种针对特定突变基因的靶向治疗药物(如EGFR、ALK、ROS1、MET、RET、NTRK、KRAS靶向治疗)进一步改善了众多肺癌患者的生存希望。

  ROS1是一种编码受体酪氨酸激酶的基因,与间变性淋巴瘤激酶(ALK)结构相似。ROS1与EGFR、ALK一样都是非小细胞肺癌(NSCLC)明确的驱动基因,融合(重排)是ROS1基因的主要变异类型。在肺癌中,从病理组织学来看,主要可分为两种亚型:非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),其中NSCLC约占所有肺癌的85%,SCLC占15%。NSCLC又可分为两种主要类型:非鳞状细胞癌(包括腺癌、大细胞癌和其他亚型)和鳞状细胞癌。腺癌是组织学上最常见的类型,占所有NSCLC的一半以上,鳞状细胞组织学类型约占25%。

  在占比较多的NSCLC中,ROS1融合发生概率约为1-2%;且相较于其他NSCLC患者,ROS1 融合阳性NSCLC患者往往是更年轻、且从不吸烟或仅有轻度吸烟史的肺腺癌患者。此外,ROS1融合具有排他性,通常不与其他驱动基因同时存在。 目前,国外仅有克唑替尼和恩曲替尼获批上市用于ROS1阳性NSCLC患者,在我国获批用于这类患者的只有克唑替尼。

  克唑替尼(Crizotinib)

  克唑替尼是针对ALK、c-MET和ROS1的小分子抑制剂。2016年3月,美国FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1阳性的转移性NSCLC,是首个获FDA批准的靶向ROS1的抑制剂。2017年9月,克唑替尼在国内获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市。

  恩曲替尼(Entrectinib)

  恩曲替尼是针对 ROS1、ALK、TrkA(由基因 NTRK1 编码)、TrkB(由基因 NTRK2 编码)和TrkC(由基因NTRK3编码)的小分子抑制剂,且可通过血脑屏障。2019年6月和8月,恩曲替尼在先后在日本和美国获批上市,用于治疗ROS1融合的转移性NSCLC。

  恩曲替尼虽还未在国内获批上市,但在2022年10月28日,根据NMPA药品审评中心(CDE)官网显示,恩曲替尼已在国内申报上市,并拟纳入优先审评审批;不过,该上市申报的适应症是NTRK 融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。而针对ROS1肺癌,恩曲替尼在国内也正在开展一项III期临床研究,该研究中,恩曲替尼对比克唑替尼用于ROS1基因融合的晚期或转移性NSCLC患者(既往未接受过ROS1抑制剂、化疗或其他全身性疗法治疗)。

  目前,针对ROS1融合阳性肺癌,国内外最新指南均已将恩曲替尼和克唑替尼纳入推荐方案中。

  2021 NCCN指南中,推荐ROS1阳性NSCLC一线治疗首选恩曲替尼或克唑替尼,其他推荐方案为色瑞替尼(Ceritinib,第二代ALK/ROS1抑制剂);二线治疗(疾病进展后)可选择劳拉替尼(Lorlatinib,第三代ALK/ROS1抑制剂)、恩曲替尼或初始系统性治疗。

  2021 CSCO指南中,推荐ROS1阳性NSCLC一线治疗为克唑替尼(Ⅰ级推荐)、恩曲替尼(Ⅲ级推荐);二线治疗为原TKI治疗+局部治疗、化疗+贝伐单抗或参加ROS1新药临床试验。

  克唑替尼针对亚洲人群的Ⅱ临床研究(OO1201)数据显示,其治疗ROS1融合阳性NSCLC的客观缓解率(ORR )为 71.7%,中位无进展生存期(mPFS)为15.9个月。

  恩曲替尼的批准是基于STARTRK-1、STARTRK-2 和 ALKA-372-001三项临床研究的数据,结果显示,恩曲替尼对 ROS1 融合阳性NSCLC患者的 ORR为77%,mPFS 为 19个月,中位持续缓解时间(mDOR)为24.6个月,其中脑转移患者的缓解率为55.0%。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:恩曲替尼(ROZLYTREK/ENTRECTINIB)可以强效的对抗实体瘤?

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