西诺氨酯/苯巴那酯(Xcopri)作为新型抗癫痫药的钠通道抑制与GABA增强作用

　　局灶性癫痫发作是成人癫痫最常见的类型，约占总病例的60%，其特征为大脑局部神经元异常放电引发的短暂性神经功能障碍。尽管现有抗癫痫药物众多，但约30%的患者仍难以通过单药治疗实现发作控制，亟需兼具高效性与耐受性的添加治疗选择。西诺氨酯（通用名cenobamate，商品名Xcopri）作为新一代口服抗癫痫药，通过独特的“钠通道抑制+GABA增强”双重机制，为这一人群提供了新的干预手段。

　　西诺氨酯的药理作用源于对神经元兴奋与抑制平衡的精准调控。一方面，它作为电压门控钠通道阻滞剂，可选择性结合处于开放或失活状态的钠通道，延长其失活时间，减少神经元异常高频放电的扩散——这是癫痫发作的核心电生理基础。另一方面，它能增强γ-氨基丁酸A型（GABA-A）受体的功能，通过增加氯离子内流提升突触后膜抑制性电位，进一步强化对异常放电的“刹车”效应。这种双重机制协同作用，使其既能抑制发作起始，又能阻断传播，理论上比单一机制药物更具优势。

　　临床证据来自针对难治性局灶性癫痫的关键Ⅲ期KOMET试验。该研究纳入437例已使用1-3种抗癫痫药仍频繁发作（每月≥4次）的成人患者，随机接受西诺氨酯（逐步滴定至目标剂量200mg/日）或安慰剂添加治疗。结果显示，西诺氨酯组50%应答率（发作频率较基线降低≥50%）达49.2%，显著高于安慰剂组的16.9%；其中完全缓解率（6个月无发作）为21.5%，安慰剂组仅为2.6%。中位发作频率降低幅度在西诺氨酯组达56.8%，且疗效随治疗时间延长趋于稳定。基于这些数据，西诺氨酯已在欧美获批作为成人局灶性癫痫发作的添加治疗药物。

　　用药方案强调个体化滴定与剂量优化。西诺氨酯需从低剂量起始，逐步递增以减少不良反应：初始剂量为12.5mg每日一次，1周后增至25mg/日，随后每2周增加50mg，直至目标剂量100-200mg/日（最大不超过400mg/日）。滴定过程中需密切监测神经系统症状，如嗜睡、头晕或共济失调，这些反应多与剂量相关，多数可通过减慢滴定速度缓解。对于肾功能不全患者（eGFR＜60mL/min），无需调整剂量；肝功能不全者（Child-Pugh B/C级）则需谨慎，建议从12.5mg隔日一次起始。

　　安全性管理需聚焦双重机制相关的不良反应与潜在风险。常见不良反应包括嗜睡（发生率约30%）、头晕（25%）、复视（15%）及步态不稳，多为轻至中度，通常随用药时间延长逐渐耐受。需特别警惕的严重风险是过敏反应（如DRESS综合征），表现为皮疹、发热、淋巴结肿大及内脏器官受累，发生率约0.5%-1%，多发生在治疗前3个月内。一旦出现疑似症状，需立即停药并启动糖皮质激素治疗。此外，西诺氨酯可能增强其他中枢抑制剂（如酒精、苯二氮䓬类）的效应，用药期间需避免联用。

　　当前研究正探索西诺氨酯的更广泛应用场景。在儿童局灶性癫痫中，基于成人数据的外推研究支持其使用，Ⅱ期试验已显示良好耐受性；在特发性全面性癫痫中，初步探索性研究提示其可能通过GABA增强机制减少失神发作，但需更大样本验证。联合用药研究也在推进，如与拉考沙胺或左乙拉西坦联用，期望通过机制互补进一步提升疗效。生物标志物探索聚焦于发作间期脑电图参数（如棘波频率）与药物浓度的关联，试图建立个体化剂量预测模型。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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