伏索利肽/沃克佐戈(Voxzogo)成为首个改变软骨发育不全疾病进程的药物

　　伏索利肽代表了一种革命性的治疗范式转变——从单纯管理并发症转向直接靶向疾病的根本病理生理学。软骨发育不全是导致不成比例身材矮小最常见的遗传性骨骼疾病，由成纤维细胞生长因子受体3基因（FGFR3）的功能获得性突变驱动，该突变导致FGFR3信号过度激活，持续抑制软骨内成骨过程，特别是生长板软骨细胞的增殖与分化，从而严重影响儿童的纵向生长。伏索利肽作为全球首个获批的C型利钠肽类似物，旨在通过模拟内源性CNP的作用，来对抗这种过度活跃的FGFR3信号，为符合条件的患儿提供首个能够持续促进生长的病因性治疗，开启了骨骼发育障碍靶向治疗的新纪元。

　　伏索利肽的作用机制是一次精巧的“信号再平衡”。在生理状态下，CNP通过与其受体NPR-B结合，激活鸟苷酸环化酶，产生第二信使cGMP，从而抑制下游的MAPK通路（特别是RAF-MEK-ERK通路）。而软骨发育不全中过度活跃的FGFR3信号，正是通过异常增强这条MAPK通路来抑制软骨细胞生长。伏索利肽作为一种与内源性CNP结构相似但降解更慢的合成肽，通过每日皮下注射，可持续激活NPR-B/cGMP信号通路，有效“拮抗”由突变FGFR3介导的MAPK过度激活，重新开启生长板软骨细胞的增殖与分化，促进骨骼的线性生长，同时可能改善一些与骨骼结构相关的并发症。

　　其疗效与安全性在多项临床研究中得到证实。关键性III期、随机、双盲、安慰剂对照研究纳入了121名5-18.9岁的软骨发育不全患儿，所有患儿的生长板均未闭合。经过为期52周的治疗，结果显示：与安慰剂组相比，伏索利肽治疗组患儿的年化生长速度显著增加，其身高Z评分（相较于同龄同性别儿童平均身高的标准差）得到显著改善，这意味着患儿的身高增长曲线更接近正常儿童。长期扩展研究数据表明，这种促生长效应可持续至少长达三年。同时，研究还观察到身体比例（如臂展与身高之比、坐高与身高之比）有所改善的趋势。

　　基于此，伏索利肽获批用于治疗“年龄在2岁及以上、生长板未闭合的软骨发育不全儿童患者”。这是其应用的关键前提，因为药物作用于开放的生长板以刺激生长。给药方案为每日一次固定剂量的皮下注射，剂量根据患儿体重计算。治疗需要持续进行，直至生长板闭合（通常到青春期后期）。治疗过程中需由专科医生（通常是儿科内分泌或遗传代谢科医生）进行定期监测，包括测量生长参数、评估安全性及进行骨龄测定。

　　安全性方面，其不良反应通常为轻至中度。最常见的不良反应（发生率>5%）是注射部位反应（如红斑、肿胀、疼痛）和呕吐。其他常见反应包括注射部位瘙痒、胃肠道不适、关节痛、四肢疼痛、疲劳和发热。需要特别关注的是，治疗初期可能出现短暂的血压降低（通常无症状），因此建议在首次给药后和剂量增加后监测血压。总体而言，其安全性在长期研究中被认为是可管理的。

　　伏索利肽的临床意义是里程碑式的。它不仅仅是软骨发育不全患儿的第一个促生长治疗选择，更重要的是，它验证了针对FGFR3信号通路进行精准干预以治疗骨骼发育疾病的科学可行性。它将疾病管理从被动的并发症处理（如矫形手术、神经减压）推进到主动改善核心生长缺陷的阶段，为患儿带来了改善终身高和身体比例的现实希望，并可能潜在地减轻部分由骨骼畸形导致的长期健康负担。它的成功也为其他由FGFR3相关信号通路异常引起的骨骼发育障碍（如致死性发育不良）的治疗研究提供了全新的思路和方向。尽管其需要每日注射且治疗周期长，但对于符合条件且渴望改善生长的患儿及其家庭而言，伏索利肽代表着一个改变疾病自然史的根本性突破，为他们的未来开启了新的可能性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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