伊曲莫德(Velsipity/Etrasimod)通过S1P1受体介导实现高效的免疫细胞隔离

　　伊曲莫德是一种新型、口服、高选择性的鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂，主要靶向S1P1和S1P5受体。在溃疡性结肠炎等自身免疫性疾病中，活化的淋巴细胞从淋巴器官迁移至炎症部位（如肠道黏膜）是驱动慢性炎症的关键环节。伊曲莫德的研发旨在提供一种兼具高效、便捷口服给药和优化安全性潜力的免疫调节疗法，通过精准干预淋巴细胞的迁移过程，减少肠道内的致病性免疫细胞浸润，从而为中度至重度活动性UC患者，特别是那些对传统疗法或生物制剂反应不佳或不耐受的患者，提供一种重要的新治疗选择。

　　伊曲莫德的作用机制在于可逆性地“扣留”淋巴细胞在淋巴结内。其活性代谢产物与淋巴细胞表面的S1P1受体高亲和力结合，导致该受体发生内化和降解。S1P1受体是淋巴细胞感知血液和淋巴液中S1P浓度梯度、从而循迹离开淋巴结的“导航仪”。受体被降解后，淋巴细胞无法接收到“外出”信号，因而被滞留在淋巴结和淋巴管中，无法进入血液循环并进一步募集到肠道炎症部位。这直接减少了攻击肠道黏膜的效应T细胞数量，从上游抑制炎症级联反应。其对S1P5受体的调节作用可能对中枢神经系统内的特定细胞（如少突胶质细胞）有影响，但与UC治疗的主要疗效关系仍在探索中。

　　其疗效在关键III期临床试验ELEVATE UC项目中得到证实。该研究包含两项针对中重度活动性UC患者的全球性研究（ELEVATE UC 52和ELEVATE UC 12），涵盖了生物制剂经治和未经治的广泛人群。结果显示，无论是为期52周的诱导加维持治疗研究，还是为期12周的诱导治疗研究，与安慰剂相比，每日一次口服2mg伊曲莫德均能显著提高患者的临床缓解率。关键数据包括：在第12周时，约25%-32%的患者达到临床缓解（主要终点），同时在内镜改善、组织学-内镜黏膜改善等反映肠道深层愈合的指标上也显示出显著优势。疗效在既往生物制剂治疗失败的患者亚组中依然保持。

　　基于这些积极数据，伊曲莫德已在美国和欧盟等地获批用于治疗对一种或多种传统或生物疗法应答不足、失应答或不耐受的中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者。推荐剂量为每日一次口服2mg，可与食物同服或空腹服用。为降低初始心率下降的风险，治疗需要从为期7天的剂量递增开始（第1-4天每日1mg，第5-7天每日2mg）。

　　安全性方面，作为S1P受体调节剂类别药物，其不良反应需要特别关注和管理。最常见的不良反应（≥5%）包括头痛、肝转氨酶升高、头晕和关节痛。需要特别监测的风险包括：首次剂量心率下降（因瞬时影响心脏的S1P1受体，需在首剂和剂量递增期后监测心率）、感染风险增加（尤其是疱疹病毒感染）、黄斑水肿（治疗前及治疗期间建议进行眼科检查）、肝毒性（需定期监测肝功能）以及血压升高。此外，该药可能导致淋巴细胞计数可逆性下降，治疗期间需监测全血细胞计数。

　　伊曲莫德的临床意义，在于它为中重度UC的治疗格局增添了重要的新维度。首先，它提供了一种高效的口服靶向免疫调节方案，满足了患者对非注射治疗的强烈偏好，可能提升长期治疗的依从性。其次，其不同于传统免疫抑制剂和生物制剂的全新作用机制，为多线治疗失败的患者带来了新的希望。尽管其安全性管理需遵循类效应要求（如心率、感染、眼部监测），但其在临床试验中显示出的总体耐受性为其长期应用提供了支持。随着其在真实世界中的经验积累，伊曲莫德有望成为UC阶梯治疗中，衔接传统口服药物与注射用生物制剂/小分子药物之间的关键一环，或作为生物制剂治疗后的转换选择，推动UC治疗向更个性化、更便捷、更有效的目标迈进。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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