甲磺酸贝舒地尔片(Rezurock)治疗慢性移植物抗宿主病的KD025-208研究进展

　　慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是发生于异基因造血干细胞移植（alloHSCT）后的一种免疫介导的炎症和纤维化疾病。它是移植后影响患者晚期非复发死亡（NRM）和生活质量（QOL）的主要原因。大约30-70%接受alloHSCT的患者在移植后会发生cGVHD，其中有约40%出现重度cGVHD。现阶段的治疗方法对于cGVHD的疗效并不理想，且大部分患者需要进行多线治疗。长期使用糖皮质激素和免疫抑制药物为主的疗法与患者感染风险增加、累积器官毒性以及恶性肿瘤的发生相关。

　　甲磺酸贝舒地尔片是一种口服选择性rho相关的含卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂，它通过抑制ROCK2，降低信号转导和转录激活因子3（STAT3）的磷酸化和活化，增加信号转导和转录激活因子5（STAT5）的磷酸化和活化，从而实现免疫稳态恢复；同时甲磺酸贝舒地尔片也可靶向cGvHD的炎症和纤维化过程，在恢复免疫稳态的同时可以逆转纤维化。纤维化的作用机制在动物模型试验中得到了验证，研究显示甲磺酸贝舒地尔片在闭塞性细支气管炎综合征（BOS）和硬皮病cGVHD动物模型中显著减少肺和皮肤的纤维化。早期研究还显示，甲磺酸贝舒地尔片在治疗cGVHD的同时，可以保留移植物抗白血病（GVL）效应。

　　KD025-208研究结果促使美国食品和药品管理局（FDA）对甲磺酸贝舒地尔片（KD025）突破性疗法的认定，还授予甲磺酸贝舒地尔片用于治疗cGVHD的孤儿药资格[19]。该研究是一项IIa期开放性标签剂量探索研究，进一步开发甲磺酸贝舒地尔片用于治疗cGVHD，为之后KD025-213研究剂量和疗效/安全性的进一步探索奠定了基础。

　　研究招募了54例cGVHD的成人患者，这些患者既往接受过1至3线系统性治疗。患者被分成3个队列，分别接受不同剂量的甲磺酸贝舒地尔片治疗：队列1（n=17）给药剂量200mg，每日一次（QD）；队列2（n=16）给药剂量200mg，每日两次（BID）；队列3（n=21）给药剂量400mg，每日一次（QD）。治疗持续至cGVHD进展或出现不可接受的毒性。主要研究终点是总体应答率（ORR）。中位随访29个月，队列1、2和3的ORR分别为65%、69%和62%。ORR亚组分析显示，入组前末次系统性治疗难治的患者为63%，既往接受≥2线系统性治疗的患者为66%，重度cGVHD患者为60%，≥4个器官受累的患者为70%。该研究发现200mg QD和200m BID两个剂量组的耐受性和应答率相似，为甲磺酸贝舒地尔片关键性ROCKstar研究提供了剂量选择依据。

　　KD025-208研究是甲磺酸贝舒地尔片药物研发过程中的两项里程碑式的研究，这两项研究充分证明了甲磺酸贝舒地尔片对糖皮质激素难治的cGVHD的疗效以及良好的安全性。特别是对于cGvHD中炎症的控制和纤维化的逆转方面，表现出所有受累器官均可实现CR及症状改善，且无论对先前治疗的应答如何，甲磺酸贝舒地尔片治疗异基因造血干细胞移植后cGvHD带来的缓解是持久且具有临床意义的。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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