维罗非尼（维莫非尼）中的一种活性物质是BRAF(一种参与刺激细胞分裂的蛋白质)的抑制剂。在具有BRAF V600突变的黑素瘤肿瘤中，存在异常形式的BRAF，其通过允许肿瘤细胞不受控制的分裂而在癌症的发展中起作用。维罗非尼（维莫非尼）通过阻断异常BRAF的作用，有助于减缓癌症的生长和扩散。维罗非尼（维莫非尼）主要用于治疗一种称为黑色素瘤的皮肤癌，通常这种皮肤癌已经扩散到身体的其他部位或无法通过手术切除，并且具有某种类型的异常“BRAF”基因；以及用于治疗一种称为ECD的血细胞癌症，这种癌症会影响身体组织和器官，并具有某种类型的异常“BRAF”基因。
本研究作者假设BRAF抑制剂维莫非尼与多激酶抑制剂索拉非尼或MET抑制剂克唑替尼联合使用可以克服治疗耐药。
这是一项剂量递增的I期研究，用于测试维莫非尼联合索拉非尼或克唑替尼(临床试验号：NCT01531361)。主要终点是确定最大耐受剂量(MTD)、剂量限制毒性(DLTs)、安全性和推荐的II期剂量，而抗肿瘤疗效的初步结果是次要终点。探索终点包括组织和血浆细胞游离DNA生物标志物分析。
患者分为2组：1组为口服维莫非尼（240-960mg，每天两次，28天为一个周期）联合口服克唑替尼（250mg，每天一次或每天两次，28天为一个周期）；2组为维莫非尼联合索拉非尼（从200到400mg，每天两次，28天为一个周期）。
在维莫非尼和索拉非尼组，24名患者中有4名(17%)由于临床进展没有进行再分期扫描评估，5名(21%)获得部分缓解PR(肺腺癌缩小61%;甲状腺乳头状癌34%;黑色素瘤46%;卵巢64%;卵巢癌50%），持续时间分别为7.8、≥2.4、8.1、≥14.9和18.7个月。10例患者(42%)病情稳定(持续≥1.9~28.4个月)，其余6例患者(25%)进展。在5名PR患者中，有3名之前没有接受过靶向BRAF/MEK/ERK治疗,1例MEK抑制剂经治,1个病人接受了MEK抑制剂后接受BRAF/CRAF抑制剂,再继续接受ERK抑制剂。中位TTF为3.4个月(95%CI,2.1--4.7个月),中位OS为16.6个月(95%CI,3.8--29.4个月)。
在维莫非尼和克唑替尼组，14名患者中有4名(29%)由于临床进展(n=3)或因潜在疾病死亡(n=1)而没有进行再分期扫描，4名(29%)患者达到PR(1名黑色素瘤患者肿瘤缩小51%;黑色素瘤40%;黑色素瘤,44%;1名肺腺癌缩小50%)，持续时间分别为11.5、7.9、13.8和13.9个月。此外，3例(21%)患者病情稳定，持续时间为1.5~13.2个月。所有患者4名PR患者接受过BRAF靶向治疗,1名接受过BRAF和MEK治疗，后续继续PD1抗体和ERK抑制剂治疗。中位TTF为1.8个月(95%CI,1.6-2.0个月)，中位OS为7.5个月（95%可信区间,0-22.2个月）。
24例接受维莫非尼和索拉非尼治疗的患者中，有16例(67%)可评估DLTs。维莫非尼720 mg每日两次，索拉非尼400mg am/200mg pm的4级剂量为最大耐受剂量。4级剂量出现剂量限制性毒性3级皮疹(1例；4%）；以及5级剂量出现的3级皮疹（1例；4%）和3级高血压（1例；4%）。3级非DLT(发生在DLT窗口之外[周期1])治疗相关毒副作用，定义为周期1后发生的不良事件，包括腹泻(2例;8%)、头痛(1例;4%)、高血压(1例;4%)、眼内炎症（1例）和胆红素升高(1例;4%)。临床显著的2级毒性包括疲劳(4例患者;17%)、皮疹(3例;13%)、手足综合征(2例;8%)、腹泻(1例;4%)、高血压（1例;4%）、恶心(1例;4%)、呕吐(1例;4%)、厌食症(1例;4%)，血小板减少（1例;4%）和胆红素升高(1例；4%）。总体上，17例患者在治疗期间出现剂量中断，7例患者需要减少剂量。在研究进行分析时，1名维莫非尼和索拉非尼组的患者在继续治疗，其余23名患者停止了治疗。在这23位病人中，12位有放射疾病进展，7位有临床进展，2位收回同意，1位死于与研究药物无关的肺炎，1位因外科手术退出。
在14例接受维莫非尼和克唑替尼治疗的患者中，12例(86%)可评估DLTs,3级剂量维莫非尼720 mg每日2次+克唑替尼250 mg每日一次，为最大耐受剂量MTD。DLTs包括3级皮疹(2例）。3级非DLT治疗相关毒性为疲劳(2例;14%)、贫血(1例;7%)，血小板减少(1例;7%)，中性粒细胞减少(1例;7%)。临床显著的2级毒性为疲劳(1例;7%)和厌食症(1例;7%)。总体上，有11名患者在治疗过程中出现剂量中断，4名出现剂量减少。在研究进行分析时，维莫非尼和克唑替尼组的所有14个病人停止了治疗。7名因为放射疾病进展，3名因为临床进展，2例死亡(1名因败血症，1名因疾病进展)，1名撤回同意，1名临终关怀，以及1名对治疗过敏。
这些观察结果支持了索拉非尼在临床相关水平上不抑制CRAF信号的假设，或者临床靶向CRAF信号可能不像临床前研究最初提出的那么重要。然而，在3名卵巢癌患者中的良好疗效可能提示联合靶向BRAF和VEGFR的相关性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维罗非尼/维莫非尼(VEMURAFENIB)可诱导复发难治毛细胞白血病患者深度缓解？
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