帕比司他(FARYDAK/PANOBINOSTAT)联合化疗显著提高难治性肝母细胞瘤生存率？

　　由Sanjeev A.Vasudevan团队发表于Journal of Hepatology题为A Novel Treatment Strategy Utilizing Panobinostat for High-Risk and Treatment-Refractory Hepatoblastoma的文章，证明了使用长春新碱、伊立替康和帕比司他的联合疗法可以减少高风险、复发和治疗难治性肿瘤的肿瘤大小，并为未来临床试验中利用这种联合疗法提供了临床前证据。

　　肝母细胞瘤（HB）是儿童最常见的肝脏癌症，占所有儿童恶性肿瘤的1%。尽管低风险疾病对围手术期化疗和手术的反应良好，但高风险疾病仍然导致高复发率和死亡率。现已提出长春新碱和伊立替康（vincristine and irinotecan：VI）的联合治疗作为这些情况的挽救疗法。尽管有证据表明VI策略初始反应良好，但许多患者对这种治疗无反应，最终因疾病进展而死亡。此外，当前的标准化疗存在终身耳聋和心脏功能障碍的风险。因此，需要针对复发难治性和高风险HB开发新的疗法。

　　文章分析了患者HB样本的RNA测序、微阵列、NanoString和免疫组化数据，以确定HDAC分类表达。使用PDSp筛选与帕比司他的联合化疗。开发了HB患者来源的异种移植（PDX）小鼠模型，并用在PDSp药物筛选中显示出最高疗效的联合疗法进行治疗。

　　鉴于这次药物筛选以及在多个HB样本队列中发现I-IV类HDACs过表达的事实，研究人员决定使用包括帕比司他在内的几种HDACi进行体外细胞毒性实验。在测试的四种HDAC抑制剂中，帕比司他在三种商业获取的细胞系（HuH-6、HepG2、HepT1）以及该研究建立的治疗难治性患者来源细胞系（HB17）中，在最低纳摩尔剂量下引起了显著的细胞死亡。

　　由于帕博尼司他具有最强的细胞毒性效应，研究人员决定在后续研究中使用帕比司他。在蛋白质水平上，帕比司他加药开始4小时后，H3/H4的乙酰化强度显著增强；从加药24小时后，乙酰化H3/H4的比率总体上升，这表明帕比司他通过其预期的机制发挥作用。

　　鉴于帕博尼司他引起的高度细胞死亡，研究人员决定在PDXs模型中测试帕比司他作为单一疗法以及与标准和治疗难治性化疗的联合疗法。从四种高风险和复发/难治性HB PDXs（HB52、HB66、HB106、HB113）培养出PDSps，并进行了广泛的药物筛选，使用了高风险化疗方案，包括顺铂/阿霉素、顺铂/阿霉素/5-氟尿嘧啶/长春新碱，以及长春新碱/伊立替康（VI）。然后将帕博尼司他添加到这些方案中，以测试联合策略的疗效。通过这种筛选策略，发现肿瘤细胞杀伤效果最好的治疗是帕比司他/长春新碱/伊立替康（VIP）。

　　研究人员已经证明，将帕比司他添加到VI治疗中显著降低了HDAC通路基因，特别是Bcl-2抗凋亡家族的BCL2和BCL2L1的表达。虽然在所有四个模型中，添加帕比司他后BCL2和BCL2L1的遗传表达显著下降，但HB66和HB113接受VI治疗的肿瘤仍具有最高的BCL2和BCL2L1表达。虽然需要进一步验证，但数据表明Bcl-2表达升高可能与对VI的耐药性相关，类似于它与对顺铂、阿霉素和5-FU化疗耐药性的相关性。此外，在此研究中，帕比司他在体外诱导HB凋亡，以及VIP治疗后T2加权成像中肿瘤强度的增加，说明有坏死的发生。但值得注意的是，VI增强抗癌效果的机制尚未完全清楚。长春新碱在与伊立替康和帕比司他的关系中的作用仍需要进一步研究。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

　　更多药品详情请访问 帕比司他 https://www.kangbixing.com/drug/pabisita/