他拉唑帕尼(TALZENNA/TALAZOPARIB)相比标准单药化疗显著延长携带胚系BRCA1/2突变的HER2阴性局部

　　FDA 2018年10月批准辉瑞制药的他拉唑帕尼胶囊，用于治疗BRCA突变、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者。根据FDA批准的塔尔森纳伴随诊断选择患者进行治疗。

　　他拉唑帕尼（Talazoparib）是一种用于治疗某些类型癌症的药物，尤其是乳腺癌和前列腺癌。它属于PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂，通过抑制PARP酶的活性，干扰癌细胞的DNA修复过程，从而导致癌细胞死亡。

　　他拉唑帕尼（Talazoparib）的功效

　　1.乳腺癌：他拉唑帕尼（Talazoparib）特别适用于携带BRCA1或BRCA2基因突变的晚期或转移性乳腺癌患者。这些基因突变使癌细胞对DNA损伤修复更加依赖PARP酶，因此使用PARP抑制剂可以更有效地杀死这些癌细胞。

　　2.前列腺癌：他拉唑帕尼（Talazoparib）也被用于治疗携带BRCA1/2或其他DNA修复基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌。通过抑制PARP酶，他拉唑帕利（Talazoparib）可以阻止癌细胞修复其受损的DNA，导致其死亡。

　　临床试验显示，他拉唑帕尼（Talazoparib）可以延缓疾病进展，改善无进展生存期（PFS），并在某些情况下改善总体生存期（OS）。常见的副作用包括贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、疲劳和恶心等。医生会根据患者的具体情况权衡药物的利弊，选择最合适的治疗方案。

　　他拉唑帕尼（Talazoparib）的作用机制

　　他拉唑帕尼（Talazoparib）的作用机制主要涉及抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）酶，从而干扰癌细胞的DNA修复过程，具体机制如下：

　　1.抑制PARP酶活性：PARP酶在细胞中参与DNA单链断裂（SSB）的修复。正常情况下，当DNA发生单链断裂时，PARP酶会迅速定位到损伤部位，并通过催化腺苷二磷酸（ADP）核糖聚合反应，招募和激活其他修复蛋白，修复DNA损伤。

　　2.诱导DNA双链断裂（DSB）：当PARP酶被他拉唑帕尼（Talazoparib）抑制后，DNA单链断裂不能得到及时修复，导致在DNA复制过程中累积更多的DNA损伤，进而引发DNA双链断裂。

　　3.合成致死（Synthetic Lethality）：癌细胞中某些基因（如BRCA1或BRCA2基因）突变会导致其同源重组修复（HRR）途径受损，而同源重组修复是修复DNA双链断裂的主要途径。当他拉唑帕尼（Talazoparib）抑制PARP酶，进一步阻断了DNA修复途径，癌细胞因无法修复其DNA损伤而死亡。这种现象被称为合成致死，即两个单独的基因突变对细胞无害，但当两者同时存在时，会导致细胞死亡。

　　通过上述机制，他拉唑帕尼（Talazoparib）可以选择性地杀死那些具有DNA修复缺陷的癌细胞，同时对正常细胞的影响较小。这个作用机制使得他拉唑帕尼（Talazoparib）特别适用于携带BRCA1或BRCA2基因突变的癌症患者，包括乳腺癌和前列腺癌患者。

　　他拉唑帕尼（Talazoparib）的主要实验研究之一是EMBRACA试验，这是一项评价他拉唑帕尼（Talazoparib）在治疗携带胚系BRCA1/2突变的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性的III期临床试验。以下是该试验的详细信息：

　　实验设计

　　1.试验类型：随机、开放标签、多中心III期临床试验

　　2.实验目的：评估他拉唑帕利（Talazoparib）与标准单药化疗（治疗医生选择的卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）相比的疗效和安全性

　　3.主要终点：无进展生存期（PFS）

　　4.次要终点：总体生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、安全性和生活质量（QoL）

　　患者资料

　　1.纳入标准：携带胚系BRCA1/2突变的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者，之前接受过至多三线化疗

　　2.排除标准：严重未控制的疾病，妊娠或哺乳期妇女，以及其他可能影响试验结果的条件

　　试验人数

　　1.总试验人数：431名患者

　　2.他拉唑帕尼（Talazoparib）组：287名患者接受1 mg的他拉唑帕尼（Talazoparib）口服，每日一次

　　3.对照组：144名患者接受医生选择的标准单药化疗

　　实验结果

　　1.无进展生存期（PFS）：他拉唑帕尼（Talazoparib）组的中位PFS为8.6个月，对照组为5.6个月，表明Talazoparib显著延长了PFS。

　　2.客观缓解率（ORR）：他拉唑帕尼（Talazoparib）组的ORR为62.6%，对照组为27.2%。

　　3.总体生存期（OS）：他拉唑帕尼（Talazoparib）组的中位OS为18.3个月，对照组为15.6个月，尽管有改善，但未达到统计显著性。

　　4.安全性：他拉唑帕尼（Talazoparib）的常见副作用包括贫血、疲劳、中性粒细胞减少和恶心。大多数副作用可通过剂量调整和支持治疗得到管理。

　　结论：EMBRACA试验表明，他拉唑帕尼（Talazoparib）在治疗携带胚系BRCA1/2突变的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中，与标准单药化疗相比，显著延长了无进展生存期，改善了客观缓解率，且安全性可控。这项试验的结果为他拉唑帕尼（Talazoparib）在这种患者群体中的应用提供了强有力的证据，并导致了其在这一适应症下的批准和使用。

　　随着医学研究的不断进展，基于BRCA基因突变的靶向治疗在乳腺癌治疗中备受关注。他拉唑帕利作为PARP抑制剂的应用突破，为乳腺癌患者打开新的治疗大门。未来研究将进一步探索该药物在其他不同乳腺癌类型中的应用，以及与其他治疗手段的联合应用，为患者提供更具针对性和有效性的治疗策略。

　　他拉唑帕尼作为一种PARP抑制剂，为存在遗传性BRCA1或BRCA2基因突变的乳腺癌患者带来新希望。确切的适应症和适用人群确定，以及对其治疗效果和安全性的充分了解，将帮助医生与患者共同制定个性化治疗计划，提高乳腺癌治疗效果和患者生活质量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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