普纳替尼/帕纳替尼(PONATINIB)在白血病患者因其他酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性时可表现出卓越疗效

　　普纳替尼（Iclusig）是一种针对某些类型慢性髓性白血病（CML）和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的有效治疗药物，特别是在其他酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗无效或耐药的情况下表现出卓越的疗效。作为一种高效的酪氨酸激酶抑制剂，普纳替尼的开发初衷是为了应对CML和Ph+ALL患者中的T315I突变，这种突变对现有的许多TKIs具有耐药性。

　　普纳替尼通过抑制包括ABL和T315I突变ABL在内的多种酪氨酸激酶活性，阻断了白血病细胞的生长信号。在体外实验中，普纳替尼对ABL酪氨酸激酶的抑制IC50浓度为0.4 nM，而对T315I突变ABL的IC50浓度为2.0 nM。

　　此外，普纳替尼还能抑制其他多种激酶，如VEGFR、PDGFR、FGFR、EPH受体、SRC激酶家族成员、KIT、RET、TIE2和FLT3。普纳替尼在体外抑制表达含有T315I的天然或突变BCR-ABL的细胞的活力。

　　适应症

　　1.费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（PH+ALL）：

　　适用于新诊断的PH+ALL患者，尤其是在联合化疗下。此适应症是基于诱导结束时的最小残留疾病（MRD）-阴性完全缓解（CR）而获得的批准。

　　也适用于作为PH+ALL或T315I阳性PH+ALL的单一疗法。

　　2.慢性粒细胞白血病（CML）：

　　适用于对至少两种既往激酶抑制剂耐药或不耐受的患者。

　　适用于加速期（AP）或爆发期（BP）CML患者，不需要其他激酶抑制剂。

　　也适用于T315I阳性CML（慢性期、加速期或爆发期）患者。

　　普纳替尼能够克服BCR-ABL突变患者的耐药性，尤其是T315I突变，这是在普纳替尼获批之前市场上没有其他TKIs能够解决的问题。在临床试验中，普纳替尼显示出对慢性期CML患者的主要细胞遗传学总反应率为56%，其中无T315I和有T315I突变的患者反应率分别是51%和70%。对于加速期CML、急变期CML和Ph+ALL患者，普纳替尼取得的主要血液学反应率分别为55%、31%和41%。

　　此外，普纳替尼的PACE临床试验5年随访数据显示，对于达沙替尼或尼罗替尼耐药或不耐受，以及因出现BCR-ABL1 T315I耐药的CML和Ph+ALL患者，普纳替尼是一种有效的治疗手段。

　　值得注意的是，普纳替尼作为第三代TKI，普纳替尼耐药了该怎么办？

　　有研究显示其他药物如奥雷巴替尼（Olverembatinib,HQP1351）可能有效，即使是对于多线耐药，包括普纳替尼耐药的患者。

　　对于普纳替尼耐药后的治疗，需要综合考虑患者的具体情况，包括耐药突变的类型、个体的遗传背景、药物代谢情况以及患者的整体健康状况，制定个性化的治疗方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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