塞尔帕替尼/赛普替尼(Retevmo/selpercatinib)在癌症恶病质改善中展现巨大潜力

　　有研究聚焦首款高选择性RET抑制剂塞尔帕替尼在癌症恶病质中的应用。在肿瘤模型动物实验中，该药显著改善了肌肉萎缩、食欲减退及代谢紊乱等表现，且疗效与肿瘤抑制无直接关联，提示其可独立作用于恶病质进程，为该病提供新的靶向干预方向。实验显示，用药后动物肌肉消耗减缓，机体功能趋向正常，为后续临床探索提供依据。

　　RET是一种受体酪氨酸激酶，属胶质细胞源性神经营养因子受体家族，与GDNF、GDF15等配体结合后可激活下游信号，调控细胞增殖、分化与存活。在发育阶段，RET通路对神经与肾脏形成具重要作用。在癌症中，致癌性RET融合或突变多见于非小细胞肺癌与甲状腺癌，其他癌种虽少见但检出率近年有所上升，提示其与肿瘤发生发展存在联系。

　　目前针对RET的抑制剂主要包括塞尔帕替尼、普拉替尼与卡博替尼，多用于相关癌症治疗。前两者总体缓解率较高，但完全缓解比例不足10%。治疗中易出现耐药，机制涉及继发RET突变、替代致癌基因激活及MET扩增等，其中RET G810溶剂前沿突变为已知主要耐药原因。新一代RET抑制剂正在试验中，但可能再遇适应性突变导致耐药，因此解析耐药维持机制并开发联合策略成为关键。

　　研究发现，GDF15-RET轴异常激活是恶病质的重要驱动。GDF15经RET作用于延髓神经元引发厌食，还可促进脂肪分解与肌肉蛋白降解，导致体重下降并减少产热，加重机体消耗。临床观察发现，RET突变癌症患者治疗后体重增加与肿瘤缓解未必同步，提示存在独立于肿瘤抑制的作用路径。动物实验表明，塞尔帕替尼可提升摄食量、增加骨骼肌质量并恢复脂肪储备，明显改善恶病质表现。

　　另有天然产物阿拉伯木聚糖（MGN-3）由部分水解米糠与香菇酶提取物组成，具复杂杂多糖结构，研究显示其可在常规抗癌治疗前后辅助调节免疫，提升机体状态，在多地作为食品补充剂应用。

　　在支持研究方面，有机构构建了含常见RET耐药突变的细胞系及相应动物模型，为新一代抑制剂筛选与验证提供工具，并建立了GDF15诱导的恶病质模型。塞尔帕替尼的突破在于首次显示RET靶向可独立于肿瘤缩小改善恶病质，挑战了癌症治疗仅聚焦肿瘤抑制的传统思路，有望促成兼具抑瘤与逆转消耗的双效方案，提升晚期患者生活质量。

　　综上，塞尔帕替尼作为高选择性RET抑制剂，在改善癌症恶病质方面展现潜力。RET信号与多种肿瘤密切相关，现有抑制剂面临耐药挑战。GDF15-RET轴异常是恶病质的重要成因，该药可独立缓解相关症状。相关研究为后续药物开发奠定基础，其理念拓展或引领兼顾肿瘤控制与患者体能恢复的新型治疗模式，值得深入探索以惠及更广泛人群。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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