依鲁替尼/伊布替尼(Ibrutinib)在慢性淋巴细胞白血病中的作用与临床应用

　　慢性淋巴细胞白血病（CLL）的恶性细胞常在淋巴结增殖中心大量繁殖，这里聚集的趋化因子、B细胞受体（BCR）信号、特定配体与肿瘤微环境为癌细胞提供生存与迁移优势。依鲁替尼是一种靶向Bruton酪氨酸激酶（BTK）的抑制剂，可阻断这一关键信号节点，从而抑制CLL细胞增殖与存活。

　　在CLL中，BCR信号是驱动癌细胞活跃的重要机制，可分为不依赖外来抗原的“强直”信号与依赖凋亡细胞或自身抗原的信号。BTK位于BCR下游，其磷酸化水平在CLL细胞显著升高，参与启动与维持肿瘤发展。动物实验显示，BTK缺失可降低肿瘤负荷，而过表达则与恶性克隆扩增相关。体外研究发现，依鲁替尼能减少CLL细胞增殖与存活，抑制BCR刺激引发的下游信号，还能阻断与细胞迁移相关的趋化因子功能，削弱癌细胞向淋巴结归巢的能力。与此同时，它与肿瘤微环境中促生存因子（如特定细胞因子与免疫刺激分子）的协同作用也会被削弱，从而进一步限制肿瘤生长。

　　CLL的不同阶段伴随氧化应激变化。早期由感染等因素诱发活性氧增加，可促发炎症与DNA损伤，推动正常B细胞恶变；晚期化疗又加剧白血病细胞产生活性氧，形成恶性循环，并影响抗体生成。研究发现，依鲁替尼可部分恢复CLL患者的正常B细胞功能，提高免疫球蛋白水平，降低低丙种球蛋白血症相关感染风险，这种对体液免疫的调节作用或与抗氧化及健康生活方式产生协同效益。

　　在临床应用上，依鲁替尼单药用于初治老年患者，可显著提升缓解率、延长无进展生存，并改善造血功能指标，且在各类预后风险人群中均见持续获益。联合抗CD20抗体或其他免疫化疗方案时，亦能进一步提高缓解深度，部分患者可达骨髓或外周血微小残留病阴性，但联合方案的血液学不良事件发生率相对降低，非血液学不良事件有所增加。对于复发或难治患者，依鲁替尼单药相较其他抗体治疗可显著延缓疾病进展，延长生存，且多数患者可长期耐受；联合方案在部分患者中可进一步提升完全缓解率与无进展生存。

　　依鲁替尼治疗需关注安全性。长期使用时，部分患者会因不良事件停药，常见表现包括腹泻、出血倾向、上呼吸道感染、疲劳、肌肉骨骼不适，以及贫血、血小板减少等血液学反应。较严重不良事件包括心律失常（如房颤）、出血、感染、高血压、间质性肺病等，其中房颤与较高等级出血需严密监测并及时干预。真实世界数据显示，房颤发生率在初治与经治患者中有所不同，部分需因此停药；出血风险在合并抗凝或抗血栓治疗时升高，应权衡利弊制定个体化管理策略。

　　总体来看，依鲁替尼通过精准抑制BTK信号，在CLL的肿瘤微环境与免疫调控层面发挥多重作用，既可延缓疾病进展，又可改善免疫功能与生活质量。其单药与联合方案在不同治疗阶段均显示疗效优势，但需依据患者年龄、耐受情况与合并症进行剂量与疗程的个体化调整，并在全程管理中重视心血管与出血等风险的防控，以实现疗效与安全的最佳平衡。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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