塞利尼索/希维奥(selinexor)通过强制肿瘤抑制蛋白滞留细胞核激活抗肿瘤应答的新机制

　　在恶性血液病的发生发展中，细胞核与细胞质之间的物质运输失衡常被忽视，却实为关键病理环节。核输出蛋白1（XPO1，又称CRM1）作为真核细胞中主要的核输出受体，负责将包括p53、Rb、IκB、FOXO等在内的数十种肿瘤抑制蛋白及生长调控因子从细胞核转运至胞质，使其功能被“隔离”或降解。在多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等多种血液肿瘤中，XPO1常呈过表达或功能亢进状态，导致关键抑癌蛋白无法在核内发挥正常作用，从而赋予肿瘤细胞增殖优势与治疗抵抗性。塞利尼索（Selinexor）作为首个高选择性、可逆的XPO1抑制剂，通过共价结合XPO1的Cys528位点，阻断其与核输出信号（NES）底物的相互作用，迫使肿瘤抑制蛋白重新在细胞核内累积并恢复活性。

　　这一作用机制迥异于传统化疗或免疫调节药物，不依赖直接DNA损伤或免疫微环境激活，而是从亚细胞定位层面“重启”细胞内在的抗肿瘤程序。实验研究表明，塞利尼索可诱导G1期细胞周期阻滞、激活线粒体凋亡通路，并增强对糖皮质激素的敏感性。尤其在既往多重治疗失败的难治性多发性骨髓瘤患者中，即使存在高危细胞遗传学异常，联合地塞米松使用仍可实现具有临床意义的缓解。此外，在特定亚型的非霍奇金淋巴瘤中，其单药或联合方案亦显示出可控且有效的抗肿瘤活性。

　　给药方式为每周口服两次，这种间歇性给药策略旨在平衡疗效与毒性。由于XPO1在正常细胞中亦参与基础核质运输，抑制后可能引发一系列机制相关不良反应。最常见的是胃肠道反应（如恶心、呕吐、食欲下降）和全身症状（乏力、体重减轻），部分患者出现血小板减少或中性粒细胞减少。这些毒性通常可通过预防性止吐、营养支持及剂量调整有效管理。值得注意的是，早期识别并干预低钠血症和神经系统症状（如头晕、味觉障碍）亦是保障治疗连续性的关键。

　　塞利尼索的适用人群需经过充分评估，尤其适用于对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及抗CD38单抗均耐药的骨髓瘤患者，或缺乏标准治疗选择的复发/难治性淋巴瘤个体。其疗效并非依赖单一生物标志物，而是与肿瘤对核输出通路的依赖程度相关，因此目前尚无绝对预测指标，但XPO1高表达可能提示更高获益概率。

　　作为核质转运靶向治疗的开创者，塞利尼索不仅拓展了血液肿瘤的治疗工具箱，更揭示了细胞器间通讯在癌症中的治疗潜力。其成功验证了“调控蛋白质定位”作为一种可行抗癌策略的科学价值，为后续开发更优效、更低毒的XPO1抑制剂或联合表观遗传药物、BCL-2抑制剂等提供了理论基础。随着对核输出网络复杂性的深入解析，此类疗法有望在实体瘤及其他疾病领域进一步延伸其应用边界，推动肿瘤治疗从“杀伤”向“重编程”的范式演进。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞利尼索/希维奥(XPOVIO)是多发性骨髓瘤耐药困局的破壁者

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