格拉吉布(glasdegib/Daurismo)靶向Hedgehog信号通路增强老年急性髓系白血病化疗敏感性

　　急性髓系白血病（AML）是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，尤其在老年患者中，常因合并症多、体能状态差或不良细胞遗传学特征而无法耐受高强度化疗。针对此类人群，开发可与低强度治疗方案协同增效的靶向药物成为临床重要方向。格拉吉布（Glasdegib）作为一种口服小分子Smoothened（SMO）受体抑制剂，通过阻断Hedgehog（Hh）信号通路，在AML治疗中展现出独特的生物学与临床价值。

　　Hedgehog信号通路在胚胎发育中至关重要，成年后通常处于静默状态，但在多种血液系统恶性肿瘤中异常再激活。该通路通过配体结合PTCH受体，解除其对SMO的抑制，进而激活下游转录因子GLI家族，促进细胞增殖、存活及干性维持。在AML中，白血病干细胞（LSCs）高度依赖Hh通路维持其自我更新能力，并通过该通路与骨髓微环境相互作用，形成耐药庇护所。格拉吉布高选择性结合SMO蛋白，有效阻断信号向下游传递，从而削弱LSCs的干性特征并破坏其微环境保护机制。

　　临床研究表明，格拉吉布单用抗白血病活性有限，但与低剂量阿糖胞苷（LDAC）联合使用时，可显著延长不适合强化疗AML患者的总生存期。其增效机制不仅在于直接抑制白血病细胞增殖，更在于“致敏”作用——通过干扰Hh通路，使原本对化疗不敏感的LSCs重新进入细胞周期，提高其对细胞毒性药物的敏感性。此外，格拉吉布还能调节骨髓基质细胞分泌的细胞因子谱，减少支持白血病生长的微环境信号，进一步削弱疾病复发基础。

　　格拉吉布常见不良反应包括肌肉痉挛、疲劳、恶心及QT间期延长，多数为轻至中度，可通过剂量调整或对症处理管理。值得注意的是，因其作用机制不直接损伤DNA，故骨髓抑制程度通常低于传统化疗，更适合老年或体弱患者长期使用。临床试验中，联合方案的耐受性总体可控，未见不可预期的严重毒性叠加。

　　格拉吉布的开发标志着从“单纯杀伤”向“靶向微环境与干性调控”治疗理念的转变。它并非直接强力清除白血病细胞，而是通过重塑疾病赖以生存的信号生态，使现有治疗手段更有效。这一策略为高危、老年AML患者提供了新的生存机会，也为其他依赖Hh通路的恶性血液病治疗提供了理论借鉴。

　　格拉吉布通过精准抑制Hedgehog通路关键节点SMO，协同低强度化疗实现对AML的多维度干预，尤其在改善老年患者生存结局方面具有明确临床意义。随着对其作用机制与联合策略的深入探索，该类通路抑制剂有望在精准血液肿瘤治疗中发挥更广泛作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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