奥凯乐/瑞普替尼(Augtyro/LuciRepotrectinib)克服多靶点耐药的ROS1阳性非小细胞肺癌新药

　　在ROS1阳性非小细胞肺癌的治疗中，尽管第一代酪氨酸激酶抑制剂可带来初期应答，但相当一部分患者在一年左右出现疾病进展，主要归因于靶区外突变或融合变异引发的获得性耐药。如何突破既有药物的耐药瓶颈、延续患者的无进展生存，是临床亟待解决的难题。瑞普替尼的研发正是基于对该耐药机制的深入研究，旨在覆盖更广泛的ROS1突变谱并提供持续的激酶抑制活性。

　　瑞普替尼为新一代口服酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于ROS1、NTRK及ALK融合蛋白的酪氨酸激酶结构域，并对多种继发突变（如ROS1 G2032R等）保持较高敏感性。与早期同类药物相比，其分子结构设计降低了ATP结合口袋的依赖性，从而在存在空间位阻或构象改变的突变背景下仍能维持抑制作用。国家药品监督管理局依据TRIDENT‑1全球多中心临床试验结果批准其用于局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌成人患者，包括既往接受过一种ROS1抑制剂治疗且出现疾病进展的病例。该研究显示，在经治人群中，瑞普替尼的客观缓解率与中位无进展生存期均显著优于历史对照，且对脑转移病灶亦观察到活性。

　　适用该药的先决条件是经组织学或细胞学确认的ROS1融合阳性非小细胞肺癌，且患者需在接受过不超过一种ROS1抑制剂治疗后仍有可测量病灶。对本品活性成分或辅料有过敏史者禁用；妊娠期与哺乳期女性亦属禁忌，因动物实验提示潜在风险。值得重视的是，瑞普替尼对中枢神经系统转移的渗透性较好，这对肺癌常见并发症的管理具有积极意义，但同时也意味着需密切监测神经认知相关不良反应。临床使用初始阶段应评估神经系统基线状态，并在治疗过程中定期复查影像学与神经学检查。

　　安全性方面，瑞普替尼的常见不良事件包括头晕、共济失调、疲劳、便秘及贫血，少数病例出现认知障碍或情绪变化。由于其可透过血脑屏障，中枢神经毒性需特别留意，出现显著嗜睡或注意力下降时应及时调整剂量或暂停用药。药物相互作用方面，与强效CYP3A诱导剂合用会明显降低瑞普替尼的血药浓度，须避免联用或严密监测疗效；与CYP3A抑制剂合用则可能导致暴露量增加，需评估叠加毒性风险。中国国家药品监督管理局审评报告建议，治疗前与患者充分沟通可能的神经及血液学不良反应，并建立个体化的随访与干预计划。

　　在是否选用瑞普替尼的决策过程中，临床医师需综合考虑患者既往ROS1抑制剂使用情况、耐药突变类型、是否存在脑转移以及整体耐受性。国际肺癌研究协会（IASLC）发布的ROS1阳性肺癌管理共识强调，分子检测的广度与更新速度直接影响后续靶向治疗的可行性，瑞普替尼的出现拓展了经治患者的可用方案，但仍应在多学科团队框架下评估疗效预期与生活质量影响，避免盲目跨线使用。对患者而言，理解该药并非对所有耐药机制均有效，且需长期监测神经系统与全身安全性，是建立合理期望与依从性的关键。

　　总体来看，瑞普替尼代表了ROS1阳性非小细胞肺癌靶向治疗的重要进展，其多突变谱覆盖与中枢渗透特性为经治患者提供了新的机会。临床应用必须在明确分子诊断、权衡获益与风险、并落实严密随访的前提下开展，以充分发挥其延长疾病控制期的潜力，同时维护患者的整体安全与生活质量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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