恩诺单抗/维恩妥尤单抗(Padcev/Enfortumab vedotin-ejfv)通过Nectin-4靶向递送微管毒素实现尿路

　　在晚期尿路上皮癌的治疗演进中，恩诺单抗（Enfortumab vedotin）代表了一种高度工程化的干预策略——它不依赖免疫激活，也不直接抑制信号通路，而是将细胞毒性药物“伪装”成靶向配体，借助肿瘤细胞自身的内吞机制完成精准投送。这种“生物导弹”式的设计，使其在既往多重治疗失败的患者中仍能触发显著肿瘤退缩。

　　其核心在于靶点选择：Nectin-4（PVRL4），一种属于免疫球蛋白超家族的细胞黏附分子。在正常组织中，Nectin-4表达有限，主要见于皮肤和胎盘；但在超过90%的尿路上皮癌中，该蛋白被异常高表达，并定位于细胞膜表面，成为理想的“分子门牌”。更重要的是，Nectin-4具有高效的内化能力——一旦与其配体或抗体结合，会迅速启动网格蛋白介导的内吞作用，将整个复合物摄入细胞内。这一特性被恩诺单抗巧妙利用。

　　恩诺单抗由三部分构成：人源化抗Nectin-4 IgG1单克隆抗体、可裂解连接子（mc-val-cit-PAB）和强效微管抑制剂MMAE（单甲基奥瑞他汀E）。当抗体与肿瘤细胞表面Nectin-4结合后，复合物被内化进入早期内体，随后转运至溶酶体。在酸性环境和蛋白酶作用下，连接子断裂，释放游离MMAE。MMAE随即扩散至胞质，结合微管蛋白，阻断微管聚合，导致有丝分裂停滞和细胞凋亡。值得注意的是，MMAE具有一定膜通透性，可“旁观效应”（bystander effect）杀伤邻近Nectin-4低表达或异质性肿瘤细胞，增强整体抗瘤活性。

　　这一机制在临床中转化为深度且快速的应答。在既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期患者中，客观缓解率可达40%以上，部分患者肿瘤负荷显著缩小甚至达到完全缓解。起效时间常在2–3个周期内，对肝转移等难治病灶亦有活性。更关键的是，其疗效不依赖于PD-L1表达状态或肿瘤突变负荷，为免疫治疗无应答人群提供了有效替代。

　　安全性方面，恩诺单抗的毒性谱与其作用机制密切相关。最需关注的是皮肤毒性（如斑丘疹、掌跖红肿）和高血糖（部分可进展为酮症酸中毒），后者机制尚不完全明确，可能与Nectin-4在胰岛β细胞中的低水平表达或MMAE对代谢通路的间接影响有关。因此，用药期间需密切监测血糖，尤其在糖尿病患者中。其他常见不良反应包括周围神经病变、疲劳和食欲下降，多为可控级别。

　　恩诺单抗的成功，不仅验证了Nectin-4作为治疗靶点的价值，更展示了抗体偶联药物（ADC）在实体瘤中的成熟应用逻辑：高表达、可内化、肿瘤特异性——三者缺一不可。它跳出了传统化疗“无差别杀伤”的局限，也避开了靶向药易耐药的瓶颈，通过物理性递送细胞毒payload实现高效清除。

　　未来，恩诺单抗正与免疫检查点抑制剂联合探索一线治疗潜力，初步数据显示协同增效且毒性可管理。这种“ADC+免疫”组合或将成为尿路上皮癌新标准。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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