吡托布鲁替尼/吡托布替尼(Jaypirca/pirtobrutinib)通过非共价抑制克服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂耐

　　吡托布鲁替尼是一种口服、高选择性、非共价的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制独特，区别于前两代共价结合的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。布鲁顿酪氨酸激酶是B细胞受体信号通路中的关键激酶，对多种B细胞淋巴瘤的生存至关重要。前两代共价抑制剂通过与布鲁顿酪氨酸激酶活性位点的特定半胱氨酸残基形成永久性共价键来发挥作用，而该位点的突变是常见的耐药机制。吡托布鲁替尼作为非共价抑制剂，不依赖于与该半胱氨酸残基结合，而是通过可逆的分子间作用力与布鲁顿酪氨酸激酶结合，因此对因该位点突变而导致对共价抑制剂耐药的肿瘤细胞仍可能保持抑制活性，这为克服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂耐药提供了新的解决方案。

　　该药物适用于治疗既往接受过至少两线系统治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤成人患者。关键临床研究显示，对于既往接受过共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂等多种治疗、预后极差的套细胞淋巴瘤患者，吡托布鲁替尼单药治疗仍能诱导可观且持久的缓解。常见的不良反应包括疲劳、肌肉骨骼疼痛、腹泻、水肿、呼吸困难、肺炎、瘀伤和皮疹。由于其对布鲁顿酪氨酸激酶的抑制，也可能增加出血和感染的风险，需在治疗期间进行监测。与共价抑制剂相比，其非共价结合特性可能导致不同的脱靶效应和安全性特征，仍需在更大规模的应用中观察。

　　在B细胞淋巴瘤，特别是套细胞淋巴瘤的治疗中，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂已成为基石，但获得性耐药是主要挑战。吡托布鲁替尼作为新一代非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，其核心价值在于为对共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂产生耐药的患者提供了后续有效的治疗选择。与共价抑制剂相比，其作用机制不同，能够克服因特定突变引起的耐药。然而，其长期疗效、最佳治疗持续时间以及潜在的耐药机制本身仍在研究中。吡托布鲁替尼的获批，极大地丰富了复发难治性套细胞淋巴瘤的治疗选择，但其应用仍需在专科医生指导下进行，并注意管理感染、出血等风险，监测血常规和相关症状。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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