朗妥昔单抗(Zynlonta/Loncastuximab)靶向CD19递送吡咯并苯并二氮杂䓬毒素治疗复发难治性淋

　　在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗中，当化疗和免疫疗法相继失效，疾病往往迅速进展。朗妥昔单抗（Loncastuximab tesirine）的出现，为这类高危患者提供了一种高度工程化的“分子制导”策略——它不依赖免疫激活或信号通路抑制，而是将一种罕见但强效的DNA交联毒素，精准投送至恶性B细胞内部，从基因层面触发不可逆损伤。

　　其设计核心在于两个关键选择：靶点（CD19）与载荷（PBD二聚体）。CD19是B细胞谱系特异性表面抗原，在几乎所有DLBCL肿瘤细胞上高表达，且具有高效内化能力，是理想的ADC锚定点。而载荷SG3199（一种吡咯并苯并二氮杂䓬，PBD）则不同于常见的微管抑制剂（如MMAE）或拓扑异构酶抑制剂。PBD能序列选择性地嵌入DNA小沟，形成共价交联，阻断复制与转录。一个PBD分子即可造成致命DNA双链断裂，其细胞毒性比传统化疗药物强100–1000倍。

　　朗妥昔单抗由人源化抗CD19 IgG1抗体、可裂解连接子和两个PBD单体组成。当抗体结合CD19后，复合物迅速内化进入溶酶体。在酸性及蛋白酶环境下，连接子断裂，释放活性PBD二聚体。由于PBD极低的膜通透性，其作用高度局限于表达CD19的细胞，旁观效应微弱——这虽限制了对异质性肿瘤的覆盖，却显著降低了对周围正常组织的损伤风险。

　　临床数据显示，在既往接受过至少两种系统治疗（包括CAR-T或自体移植）的复发/难治性DLBCL患者中，朗妥昔单抗单药客观缓解率超过48%，完全缓解率达24%。起效迅速，中位缓解时间约1.3个月，且缓解深度与PFS呈正相关。值得注意的是，其疗效不受细胞起源（GCB vs ABC亚型）或MYC/BCL2双表达状态影响，提示PBD的杀伤机制可绕过多数耐药通路。

　　安全性方面，朗妥昔单抗的毒性谱与其作用机制密切相关。最需关注的是皮肤毒性（如皮疹、光敏反应）和浆膜腔积液（胸腔/腹腔积液），后者机制尚不完全明确，可能与血管通透性改变或局部炎症有关。此外，骨髓抑制（尤其是血小板减少）较常见，但多为可逆。与其他含PBD的ADC类似，需警惕迟发性肺毒性，建议定期监测肺功能。

　　给药方案采用每三周一次静脉输注，初始剂量较高以快速控制肿瘤负荷，后续减量维持以降低累积毒性。这种“诱导-维持”策略平衡了疗效与耐受性。

　　朗妥昔单抗的成功，标志着ADC技术从“通用载荷”向“机制匹配载荷”的演进。PBD的超强效力使其适用于快速增殖、高抗原表达的B细胞淋巴瘤，而CD19的稳定表达确保了靶向可靠性。未来，其与免疫调节剂（如来那度胺）或BTK抑制剂的联合正在探索中，旨在延长缓解持续时间。

　　在淋巴瘤治疗日益分化的今天，朗妥昔单抗代表了一种“以毒攻毒”的极致精准：不是用更强的化疗，而是用更聪明的投送。它不唤醒免疫系统，也不阻断信号，只是安静地走进癌细胞，然后让它的DNA再也无法说话。对于那些站在治疗悬崖边的患者，这沉默的一击，或许就是生的转机。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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