曲美木单抗/替西木单抗(tremelimumab)抗如何帮T细胞识别并攻击肿瘤？

　　在当前以PD-1/PD-L1通路抑制剂为主导的免疫治疗格局中，曲美木单抗（tremelimumab）代表了一种作用更早、机制更深的免疫干预策略。它不作用于外周肿瘤微环境中的“耗竭”T细胞，而是聚焦于淋巴结内T细胞激活的起始阶段，通过解除对T细胞受体信号的天然刹车——细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4），从而扩大可识别肿瘤抗原的T细胞克隆库。这种“源头扩军”式的免疫激活，使其在特定瘤种中展现出与PD-1抑制剂互补甚至协同的独特价值。

　　CTLA-4是T细胞表面的一种抑制性受体，在T细胞活化的早期阶段高表达。当抗原呈递细胞（如树突状细胞）同时提供共刺激信号（CD80/86-CD28）和抗原信号时，CTLA-4会以更高亲和力竞争结合CD80/86，向T细胞传递抑制信号，防止过度活化。这一机制在维持自身耐受中至关重要，但也被肿瘤利用以逃避免疫监视。曲美木单抗是一种人源化IgG2单克隆抗体，通过高亲和力结合CTLA-4，阻断其与CD80/86的相互作用，从而解除对初始T细胞活化的抑制，促进更多naïve T细胞分化为效应T细胞，并增强其对肿瘤新抗原的识别能力。

　　与PD-1抑制剂主要“再激活”已浸润肿瘤但功能受抑的T细胞不同，曲美木单抗的作用发生在次级淋巴器官，影响的是免疫应答的广度而非仅深度。临床前模型显示，CTLA-4阻断可显著增加肿瘤特异性T细胞受体（TCR）克隆的多样性，这意味着机体能识别更多肿瘤抗原表位，降低免疫逃逸风险。这一特性使其特别适用于肿瘤突变负荷高、新抗原丰富的癌种，如肝细胞癌、非小细胞肺癌和间皮瘤。

　　在联合治疗中，曲美木单抗的价值尤为突出。例如，在不可切除肝细胞癌的一线治疗中，其与PD-L1抑制剂度伐利尤单抗组成的“STRIDE方案”（Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab）采用单次低剂量曲美木单抗诱导免疫启动，后续以度伐利尤单抗维持，既避免了持续CTLA-4抑制带来的高毒性，又实现了持久的抗肿瘤免疫记忆。该方案显著延长总生存期，且3–4级免疫相关不良反应发生率可控。

　　安全性方面，曲美木单抗的毒性谱与其他CTLA-4抑制剂一致，以免疫相关不良事件为主，如结肠炎、肝炎、垂体炎和皮疹。但值得注意的是，给药频率与剂量对其安全性影响极大。单次或有限周期给药可显著降低严重毒性，同时保留疗效，这推动了“免疫启动+维持”新型给药范式的形成。

　　从免疫学角度看，曲美木单抗并非直接“攻击”肿瘤，而是重新校准免疫系统对“自我”与“非我”的判断阈值。它不依赖现有T细胞浸润，而是创造新的可能性。这种机制虽起效较慢、毒性管理要求高，但在部分患者中可诱导长期缓解甚至功能性治愈。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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