莫博赛替尼(Mobocertinib/Exkivity/TAK-788)用于铂类化疗失败的EGFR ex20ins突变肺癌患者

　　对于携带EGFR外显子20插入突变（ex20ins）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，传统EGFR酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼、奥希替尼）通常无效。这一突变约占所有EGFR突变的4%–10%，因其导致激酶域构象改变，使药物难以有效结合ATP口袋。在缺乏针对性疗法的时代，这类患者主要依赖含铂化疗，但缓解率低、生存期短。莫博赛替尼（Mobocertinib）的开发正是为填补这一未被满足的临床需求。

　　莫博塞替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，结构经过优化以适应ex20ins突变引起的EGFR空间构型变化。它对携带ex20ins的EGFR具有高亲和力，同时对野生型EGFR的抑制较弱，从而在保留一定治疗窗的同时减少皮肤和胃肠道毒性。体外实验显示，莫博赛替尼可有效抑制多种ex20ins亚型（如D770_N771insSVD、V769_D770insASV）驱动的下游信号通路（如AKT、ERK），阻断肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。

　　其疗效在I/II期临床试验（EXCLAIM队列及铂后队列）中得到验证。在既往接受过铂类化疗的ex20ins突变NSCLC患者中，独立评审的客观缓解率（ORR）为28%–35%，中位缓解持续时间约17.5个月，中位无进展生存期（PFS）约为7.3个月。值得注意的是，部分患者实现长期疾病控制，提示该药在特定分子背景下具有持久抗肿瘤活性。此外，莫博赛替尼对脑转移病灶也显示出一定穿透能力，在基线有中枢神经系统转移的患者中观察到颅内缓解。

　　给药方案为每日一次口服，建议空腹服用以减少胃肠道暴露波动。药物主要经CYP3A4代谢，与强效CYP3A4诱导剂合用会显著降低血药浓度，应避免联用；与抑制剂合用则可能增加毒性风险，需谨慎调整剂量。

　　安全性方面，莫博塞替尼的不良反应谱与其作用机制相关。最常见的是胃肠道毒性：腹泻发生率超过90%，其中3级及以上约20%。其他包括皮疹、恶心、呕吐和食欲下降。此外，QT间期延长（约5%–10%）和间质性肺病（ILD，约3%）是需重点监测的严重不良事件。因此，治疗期间需常规进行心电图和电解质监测，并教育患者识别腹泻早期症状以便及时干预（如洛哌丁胺预防性使用）。多数毒性可通过剂量中断或减量管理，且不显著影响长期用药可行性。

　　从临床实践角度看，莫博赛替尼强调了分子分型的重要性。由于ex20ins突变无法通过常规EGFR PCR检测试剂盒可靠检出，需依赖下一代测序（NGS）进行确诊。准确识别该突变是启动靶向治疗的前提。

　　莫博塞替尼并非适用于所有EGFR突变患者，而是专为ex20ins这一特定亚型设计。它的价值不在于广谱覆盖，而在于为一个曾被排除在EGFR靶向治疗之外的群体提供有效选择。在肺癌精准治疗日益细分的今天，此类高度特异性的药物，正是“同病异治”理念的具体体现——相同的组织学类型，因不同分子驱动，走向截然不同的治疗路径。莫博赛替尼的存在，让EGFR ex20ins不再是一个“不可靶向”的标签，而是一个可干预的治疗靶点。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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