艾代拉里斯/艾德拉尼(Zydelig/Idelalisib)通过阻断PI3Kδ抑制恶性B细胞存活与增殖

　　艾代拉里斯（Idelalisib）是全球首个获批的PI3K抑制剂，于2014年被批准用于复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。它的出现标志着B细胞恶性肿瘤治疗从化疗向信号通路精准干预的重要转变。然而，随着后续药物的涌现和长期安全性数据的积累，其临床使用已显著受限，目前主要作为特定高危或难治患者的后备选择。

　　该药的作用靶点为PI3K的δ亚型（PI3Kδ），该亚型几乎exclusively表达于造血系统，尤其在B细胞中高度富集。在CLL和FL中，恶性B细胞持续依赖B细胞受体（BCR）信号维持生存。当BCR被激活后，PI3Kδ催化PIP2转化为PIP3，进而招募AKT等下游效应分子，促进细胞增殖、代谢重编程和抗凋亡。艾代拉里斯通过可逆抑制PI3Kδ，阻断这一关键信号轴，导致肿瘤细胞周期停滞和凋亡。

　　早期临床试验显示其显著疗效。在CLL患者中，联合利妥昔单抗可将无进展生存期延长至中位10.7个月（对照组4.5个月）；在既往多线治疗失败的FL患者中，单药客观缓解率约为57%。这些数据推动了其快速获批，并一度被视为惰性淋巴瘤治疗的重要突破。

　　然而，随着真实世界应用扩大，免疫介导性毒性问题逐渐凸显。由于PI3Kδ也参与调节T细胞和髓系细胞功能，抑制该通路可导致免疫稳态失衡。常见严重不良反应包括：

　　迟发性腹泻/结肠炎（发生率约15%–20%，部分需永久停药）；

　　肝酶升高伴肝炎（多为自身免疫性）；

　　肺炎（包括感染性和非感染性）；

　　机会性感染（如肺孢子菌肺炎、CMV再激活）。

　　这些毒性常在治疗数月后出现，且可能反复发作，管理难度大。多项后续研究发现，与其他新型药物（如BTK抑制剂、BCL-2抑制剂）相比，艾代拉里斯的治疗中断率更高，总体生存优势不显著，甚至在某些联合方案中观察到死亡率增加。

　　因此，当前指南已将其使用严格限制：仅推荐用于对BTK抑制剂和BCL-2抑制剂均不耐受或无效、且无法参与临床试验的患者。用药期间必须进行预防性抗感染（如复方新诺明、抗病毒药物），并密切监测肝功能、肠道症状和感染指标。一旦出现2级及以上免疫毒性，通常需暂停用药并启动糖皮质激素治疗。

　　从药物发展史看，艾代拉里斯的价值在于验证了PI3Kδ作为治疗靶点的可行性，为后续更安全的PI3K抑制剂（如杜韦利西布、umbralisib）提供了概念基础。但其自身因狭窄的治疗窗，已从一线靶向选择退居为末线备选。

　　艾代拉里斯的历程提醒我们：一个有效的靶点，未必能转化为理想的药物。在追求疗效的同时，免疫系统的微妙平衡不容忽视。如今，它更多作为一个“机制先驱”而非“治疗主力”存在于临床实践中——其科学意义大于当前应用价值，但正是这样的探索，铺就了今日更安全、更精准的B细胞淋巴瘤治疗之路。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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